121140014关于线粒体与衰老的研究综述

1关于线粒体与衰老的研究综述顾艳121140014中文摘要：衰老是一种复杂的生理现象，机体器官和组织功能出现退化的过程。衰老过程中，线粒体功能异常，线粒体产生的自由基对线粒体造成损伤，并对衰老过程起着促进作用。线粒体的DNA突变与衰老过程有着密切的联系.Agingisacomplexphysiologicalphenomenonandthefunctionofthebodyandorgancomestofade.Duringthistime,thefunctionofMitochondriaisabnormal.OxygenfreeradicalsreducedbyMitochondriadoharmtoMitochondriaandcontributetoage.AgingiscloselyrelatedtothemutationofmtDNA.关键词：线粒体；线粒体自由基；衰老；线粒体DNA突变；Mitochondria;oxygenfreeradicalsaging;mutationofmtDNA;前言：关于衰老，历史上提出过很多学说，自由基学说，端粒学说，生物钟学说，端粒学说，中毒学说等，其中以1956年英国学者Harman提出的自由基衰老学说在各种衰老学说中占重要地位。许多实验和事实表明，线粒体与衰老有着紧密的联系。甚至有人将线粒体成为“衰老的生物钟”。介绍：1、线粒体线粒体由双层膜包被，和属于质体类的叶绿体是主要的转换能量的细胞器。线粒体是由膜包被的细胞器，但不是内质网膜系统的一部分。线粒体的膜蛋白是由游离的核糖体制造的，2而不是连载ER上的核糖体。线粒体中不仅有游离的核糖体，而且还有环状DNA，构建线粒体的蛋白质，有一部分是在自身中合成的。线粒体式细胞的“动力工厂”，它的主要功能是将糖类等分子中贮藏的化学能转变为细胞可直接利用的ATP中的能量。在光学显微镜下，线粒体呈颗粒状或短杆状，横径约0.1－0.5µm长约1－2µm，相当于一个细菌的大小。线粒体的数目因细胞种类而不同。分泌细胞中线粒体多，大鼠肝细胞中线粒体可多到800多个，而某些鞭毛虫细胞中只有一个线粒体。线粒体的结构相当复杂。线粒体是囊状细胞器，囊内充有液态的基质，内外两层膜之间有腔。外膜平整无折叠，内膜向内折叠而形成突出于基质中的嵴，嵴使内膜的表面积大为增加，有利于生化反应的进行。用电镜可以看到，内膜上面有许多带柄的、直径为约10nm的小球，这就是ATP合酶。线粒体基质中还有DNA分子和核糖体，也就是有自己的一套遗传系统。[1]2、自由基的产生随年龄的增加而增加在多种动物动物线粒体模型中，均可看到自由基的产生随年龄的增加而增加。但其中的机制尚不清楚，存在着许多假说。呼吸链异常学说。许多研究发现随着年龄增加，呼吸链酶复合体活性均有不同程度的下降。[2、3、4、5]该学说认为，线粒体呼吸链损伤，能量减少而电子漏出增加，由于正反馈的作用产生大量的自由基。线粒体DNA异常假说。该学说认为，随着年龄的增长，线粒体DNA突变率增加，产生更多的自由基。还有抗氧化酶系异常假说。具体内容：1、线粒体的氧化磷酸化在线粒体的内膜上存在一系列蛋白质复合体组成的电子传递链。这些复合体分别称为复合体3Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，它们按照氧化还原电位由低到高的顺序排列在线粒体内膜上，形成两种类型的电子传递链(呼吸链)：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）氧化呼吸链和琥珀酸氧化呼吸链。它们可以接受在代谢过程中代谢物脱下的氢和电子，经过复合体的传递，最后传给氧气生成水。在电子传递过程中释放能量，把线粒体基质中的H+泵到内膜的外侧，形成内膜两侧的质子梯度差和跨膜电位。在质子通过线粒体内膜上的复合体V-ATP合酶回流时，释放能量使二磷酸腺苷（ADP）磷酸化生成ATP。这个过程即为氧化磷酸化，为机体提供大部分的能量。[6]2、自由基氧自由基是指含不成对电子的氧集团，其活性很强，可与细胞内许多物质反应，产生损伤作用。在有核细胞中，线粒体氧化磷酸化利用90%以上的氧。氧自由基实际上是氧化磷酸化的副产品，正常时电子通过呼吸链传递给氧，但传递过程中部分电子漏出直接与氧结合转变为氧自由基。在正常生理状态下，大约有1%—2%的氧在线粒体中转变为超氧阴离子。因此，线粒体是体内氧自由基的主要来源之一。生理条件下，线粒体内存在着有效的抗氧化机制。超氧阴离子可由Mn超氧化物歧化酶催化生成过氧化氢，后来可被谷胱甘肽过氧化物酶转化为水，此外线粒体内维生素C和E也有清除自由基的作用。在衰老的机体中，线粒体的自由基大量增加，一方面由于老年时电子链功能降低，CoQ部位聚集的电子增多，导致电子漏流增加，氧自由基产生增多，另外衰老细胞线粒体对自由基的清除能力下降。大量的氧自由基可与线粒体膜脂质、蛋白、mtDNA作用，破坏其作用和功能，不仅导致更多的氧自由基产生，还破坏了线粒体膜的通透性，使得大量氧自由基进入胞浆内，与胞核及其它细胞器作用，则其破坏性被增强。最终导致线粒体功能的下降，细胞受损，衰老和疾病的发生。3、线粒体DNA的突变4在增龄过程中会产生过多的氧自由基，它的主要攻击目标是DNA。mtDNA比核DNA更易遭受氧化损伤，损伤程度高。mtDNA损伤后易发生突变，目前发现有一百多种疾病与mtDNA突变有关，其中许多发生在衰老组织。衰老时mtDNA也存在突变，而且突变频率随着增龄二增长。与衰老有关的突变有缺失、点突变、插入、重复，D环区域出现小片段后重叠。其中以片段缺失最普遍，有一种缺失长度为497bp的突变很常见，称为“普遍缺失”。mtDNA易发生突变，主要有以下几点原因。一是mtDNA位于线粒体内膜基质侧，临近氧自由基产生的部位。二是mtDNA缺乏保护蛋白-组织蛋白，与核DNA相比，更易遭受氧自由基的氧化攻击。三是线粒体缺乏有效的损伤修复机制。随着年龄增长，修复酶的活性下降，mtDNA氧化损伤积累。mtDNA突变增加，会影响线粒体的氧化磷酸化功能。由于线粒体呼吸链中有13种蛋白质亚基由mtDNA编码，所以mtDNA突变后导致蛋白质复合体结构不正常，呼吸链电子传递功能受损，电子漏增多，造成线粒体中氧自由基进一步增多，又会使mtDNA突变率增高。这样恶性循环导致ATP的合成减少，细胞能量代谢障碍，导致组织器官功能上的衰退而引起衰老。4、线粒体与细胞凋亡衰老过程中，细胞数目减少，功能下降。细胞凋亡是基因的程序性表达，是机体的一种自我保护机制。许多研究结果表明，线粒体是控制细胞凋亡的中心，线粒体功能紊乱可导致细胞凋亡。年龄的增长，氧自由基的增多，mtDNA突变，位于线粒体内膜上的通透性转换孔（PTP）被开启，导致胞质中的成分进入线粒体，使膜电位下降，经过一系列反应启动细胞凋亡。细胞中也存在控制凋亡的物质，包括抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白。衰老组织中细胞凋亡速度加快是由于抗凋亡蛋白合成减少所致。5结语：线粒体通过多种途径影响细胞的衰老。其中，氧自由基由于正反馈会在衰老细胞中大量堆积，从而使大量细胞功能下降，细胞凋亡，整体上表现为机体的衰老。由此看来，线粒体与细胞凋亡有着密不可分的联系。但其中具体作用方式还有待进一步的研究。展望：综上，线粒体通过多种途径参与衰老的过程。因此，我们可以改善或中断其中的过程来延迟衰老，如增强线粒体呼吸链功能，以合成更多的ATP，将少自由基的产生；也可以需找合适的抗氧化剂，消除线粒体中多余的氧自由基。相信在不远的将来，人们可以制出增强线粒体功能的药物，使青春常驻不再是梦想。参考文献：[1]吴祖钰陈守良葛明德陈阅增普通生物学[2]BowlingACeialJNeurochem,1993;[3]FerrandizMLetalBrainResearch,1994[4]SohalRSFreeRadBioMed,1993[5]BenziGetalNeurobiolAging,1992[6]王怀颖石少慧线粒体与衰老