CTD申报要求

CTD申报要求CTD文件格式简介CTD：CommonTechnicalDocument人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)为同一ICH地区注册申报资料的格式而制定的同一要求的技术文件，以减少不必要的浪费。2000年11月起草，2002年9月修订发布。(ICHM4)2003年7月，欧盟和日本把CTD格式最为提交新药注册申请资料的强制格式FDA强烈推荐采用CTD格式提NDAs资料非ICH成员国，例如加拿大、澳大利亚以及世界卫生组织等均接受CTD格式的申报资料CTD三角(CTDTriangle)模块1是根据不同国家和地区的监管要求提供相关管理的信息，所包含的资料可能有所不同模块2,3,4,5是所有的ICH地区所共用的我国CTD格式出台的意义和背景(1)一、医药企业面临的机遇和挑战公众、国家、资本对药品的高度关注重要有临床价值的药品的专利到期企业已具有了先进的生产设备和工艺成熟后的规模生产能力化学仿制药的研发趋于理性、务实，但系统性欠缺。研发投入大幅度增加，前期论证更加谨慎，需要更加明晰的政策和技术要求中国药品进军国际市场的压力加大。我国CTD格式出台的意义和背景(2)（续上）如何提高我国药品兴业的国际竞争力？生产质量管理体系-实施新版GMP研发的技术要求-推行CTD要求提高研发与申报质量解决立题考虑不周、质控理念不全面、研发与生产相互脱节、技术要求较低、低水平重复等问题我国CTD格式出台的意义和背景(3)二、审评理念的转变药品质量控制理念的变化药品审评理念的变化检验控制质量生产控制质量质量源于设计药品质量是通过检验来控制的药品质量是通过生产过程的控制来实现的药品质量是通过良好的设计而生产出来的强调对质量标准的审评重视质量标准，同时也重视工艺对产品和生产工艺有更全面的了解，拓展监管的灵活程度CTD格式资料的总体框架(1)目前国内仅推出CTD的药学部分我们药品的研发主要以仿制药为主药学研究相对成熟和系统化在不断积累总结经验的基础上会适时推出药理毒理、临床研究的CTD格式要求CTD格式资料的总体框架(2)原料药部分ICH的CTD中国颁布的CTD3.2.S.1Generalinformation3.2.S.2Manufacture3.2.S.3Characterisation3.2.S.4ControlofDrugSubstance3.2.S.5ReferenceStandardsorMaterials3.2.S.6ContainerClosureSystem3.2.S.7Stability3.2.S.1基本信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3特性鉴定3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性CTD格式资料的总体框架(3)制剂部分ICH的CTD中国颁布的CTD3.2.P.1Descriptionandthecompositionofthedrugproduct3.2.P.2Pharmaceuticaldevelopment3.2.P.3Manufacture3.2.P.4Controlofexcipients3.2.P.5ControlofDrugproduct3.2.P.6ReferenceStandardsorMaterials3.2.P.7ContainerClosureSystem3.2.P.8Stability3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.2产品研发3.2.P.3生产3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.6对照品3.2.P.7稳定性CTD格式资料的总体框架(4)国内的CTD格式药学资料共可分为4个部分综述资料模块2主要研究信息汇总表(原料药)主要研究信息汇总表(制剂)申报资料模块3申报资料撰写要求(原料药)申报资料撰写要求(制剂)CTD格式资料的总体框架(5)信息汇总表与ICHCTDmodule2的要求一致各项内容和数据应与申报资料保持一致，是申报资料的高度概括。需提交电子版申报资料模块3原料药部分制剂部分CTD申报经验分享原料药DMF部分国内外原料药注册的主要区别国外：API不存在上市批准初次被制剂用户引用DMF会被官方审阅有新的制剂上市申请或变更申请，DMF则可能被再次审阅所有变更原料药供应商的申请均属于最高级别的变更之一─先批准后实施要求持续更新必须保证DMF的质量符合当前官方的要求中国：有上市批准只在API生产厂家申请药证时审阅一次，发原料药的批件变更原料药供应商非常简单-省局报备即可3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称需包括的信息英文通用名：中文通用名：化学名化学文摘(CAS)号国外官方药典(USP,EP,BP,JP等)可加公司内部别名，简称3.2.S.1.2.结构化学结构式(如有立体结构和多晶现象要特别说明)分子式分子量3.2.S.1基本信息3.2.S.1.3理化性质一般包含的内容有性状、溶解度比旋度、异构体密度、粒度、多晶型溶液pH、分配系数、解离常数国外：关注颗粒度以及颗粒度的方法验证来源：质量研究的结果和文献报告3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商中国生产场所与生产许可证上的地址要一致，而且与生产现场检查的一致地址系生产活动的实施场所，而非公司总部地址美国：有US代理的详细信息欧洲CEPGPS地址/DUNS号码3.2.S.2生产信息3.2.S.2.2生产工艺和过程控制工艺流程图各个关键步骤各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明立体构型。各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值等）各关键工序的控制手段，标出过程控制点3.2.S.2生产信息步骤1：ZnBr2,CH2Cl2/50~60ºC,2-3h步骤2：Pd/CH2,甲苯/室温，1.5MPa，10-12h步骤3：甲苯，NMP/加热回流4-6h步骤4：CDI，甲醇/…..步骤5：浓硫酸，浓硝酸/…….精制：异丙醇，乙酸乙酯/…….NHNOBrCO2BuNNOCO2BuNH2RCHOEt2NNH2NH2RCHNEt2溴乙酸叔丁酯步骤1SM1（化学名称、分子式）质控点1中间体1（化学名称、分子式）步骤2中间体2（化学名称、分子式）SM2（化学名称、分子式）N,N-二乙基乙二胺，C6H16N2N中间体3（化学名称、分子式）中间体4（化学名称、分子式）质控点3步骤5终产品（粗品）（化学名称、分子式）质控点4精制终产品（化学名称、分子式）步骤43.2.S.2生产信息工艺描述按工艺流程来描述工艺操作包括工艺控制的详细资料各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的控制指标和方法。以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。关注：工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致详细描述加入物料的量、工艺控制点（范围）、设备的容量、收率的范围工艺描述应准确，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整的重复生产过程，并制得复合标准的产品关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发数据（3.2.S.2.6生产工艺的开发）的支持3.2.S.2生产信息某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：步骤1：***的烃基化反应（或***的制备）成分用量500L的反应釜（重要的设备需说明材质和型号）中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75Kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1Kg的ZnCl3，50~60ºC条件下搅拌反应2~3h，锚式搅拌桨，转速200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应液在90ºC条件下浓缩，冷却析晶，得到约90Kg中间体I，收率范围为***%~***%。经检验，中间体I质量复合其内控标准后，用于下步反应。成分用量SM175Kg(***mol)溴乙酸叔丁酯60L(***mol)ZnCl31Kg二氯甲烷200L3.2.S.2生产信息生产设备列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数(主要反应釜、干燥、粉碎设备)。关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致批量范围说明大生产的拟定批量范围例：注册批量50kg，商业化生产批量：30~150kg3.2.S.2生产信息返工、重加工、回收(溶剂、母液)返工步骤要作说明如大部分批次均需返工，则应将其列入标准生产工艺如果在研发过程中有出现重加工，则可以将重加工步骤加入申明：大生产批次要等验证批准后方可上市溶剂的回收只能用在同一工序或之前的工序回收溶剂最大的使用比例母液回收回收的母液要经检测要经验证母液投料的最大比例3.2.S.2生产信息3.2.S.2.3物料控制起始原料的选择选择依据商业化可供(药用与非药用)起始原料到API有2-3步的合成合理的质量标准结构复杂性物料控制信息表物料名称质量标准生产商使用步骤AUSP31******步骤1BCP2010版******步骤1E企业标准******步骤2G、、、、、、、、、、、、步骤33.2.S.2生产信息质量研究提供生产工艺详细流程提供杂质状况(有机杂质，无机杂质，残留溶剂，残留催化剂等)关注杂质的去向提供质量标准以及制定依据起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目手性起始原料，需设置光学纯度控制项目对于必须在干燥条件下反应，需对水分进行严格控制质量标准制定依据三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定位90%，依据不充分；某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后续反应无影响，终产品中无杂质A及其他＞0.1%的杂质存在，则SM标准中杂质A的限度可定为＜10%提供关键项目的方法学验证资料3.2.S.2生产信息3.2.S.2.3物料控制起始原料的选择高级中间体作为起始原料美国DMF和欧洲ASMF程序：接受高级中间体另交DMF作为APIDMF的补充欧洲CEP程序：EDQM认为API生产厂家要掌握自注册起始原料到API合成的工艺详细信息，包括合成方法中间控制TSE、BSE声明：国外申报要求3.2.S.2生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制工艺参数的关键性是一种对概率的评估在工艺中能够持续和重复将参数控制在可接受的参数范围的概率概率取决于工艺参数的稳定性(参数控制范围的宽度)取决于工艺参数可接受范围的宽度。参数范围越宽，稳定性越好参数控制的能力(技术限制)受工艺自身和设备的共同影响参数测定的不确定性(测量仪器的精确度)测量仪器的校准，仪器本身的精度和信号传输的精度3.2.S.2生产信息国外特别注重关键操作参数的制定。要提供制定的依据，阐明超出范围造成的结果。强调工艺的过程监控如何确定关键工艺参数依据经验尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤傅克反应、格式反应:对水分有要求依据惯例越靠近终产品的步骤，对原料药的质量影响越大终产品的精制、纯化步骤，直接影响原料药的有关物质、残留溶剂、晶形等粉碎步骤：对颗粒度的影响3.2.S.2生产信息如何确定关键工艺参数(续上)根据前期小试/中试的研究结果---小试/中试的研究工作中控方法定量检测方法反应参数破坏性试验加长反应时间不均相反应:降低或停止搅拌增加干燥时间和温度改变试剂的用量反应混合液的稳定性混合液的保存时间两个操作单元之间的间隔放大效应传热效率搅拌效率关键参数的变更要进行验证，按补充申请申报和审批，获得批准后方可进行变更。3.2.S.2生产信息中间体控制列出已分离的中间