主要研究信息汇总表要求解读-张玉琥

1主要研究信息汇总表要求解读主讲人：张玉琥讲习组成员：张宁张哲峰黄晓龙马玉楠药品审评中心2011.062前言基本填写要求总体结构具体内容总结及说明3前言•背景介绍ICHCTD：Module2QualityOverallSummaryFDA：QbREMEA：ExpertReportWHO：PharmaceuticalQualityInformationForm4前言•设计目标以简明、结构化的方式对原料药/制剂的研究信息进行全面总结和说明规范药品注册和药品审评提高药品注册和审评的质量及效率5Dissolution,Assay/Potency,ContentUniformity,Appearance,Stability,etc..EnvironmentTempHumidityRawMaterialsAPIPSShapeSurfaceAreaPurityLactosePSMoistureMorphologyCroscarmelloseCellulosePSMoistureMorphologyMCCPSMoistureMorphologyMagnesiumStearatePSMoistureMorphologySurfaceAreaCompressionMaterialAdditionMethodDropHeightDustCollectionPre-andCompressionForcesMachineSpeedVariabilityinFillWeight&ForcesFeedFrameSettingsFeedHopperSettingsCamSelectionToolingCoatingHopperandPressDesignsMeasurementSystemsCapabilityMaterialTransferMethodofDischargeMethodofTransportStorageContainerBlendingSurfaceFinishSpeedTimeOrderofAdditionDischargeRateBlenderDesignFillVolumePeopleTrainingExperienceSOPSMan-MachineInterfaceErgonomicsAnalyticalMethodsAccuracyRepeatabilityDetectionLimitQuantiationLimitPrecisionRangeLinearityMoistureBasedonTPQP6基本填写要求信息的一致性本表中的信息基于申报资料抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致。信息的关键性在保证全面呈现信息的基础上，重点突出关键质量特性信息的索引性同申报资料及相关附件标明索引、保持对应格式的固定性本表的格式、目录及项目编号不能改变7基本填写要求特别说明：主要研究信息汇总表≠ICHCTD：module2围绕评价的需要，结合我国的现实研发状况，细化了填写要求，增加了部分项目的提交力度：---研发过程中的工艺变更历史---工艺研究数据汇总信息---大生产的拟定批量---…………..8总体结构物料控制/包装材料控制终产品控制工艺参数环境控制过程检测生产过程控制中间体控制和检测原料药质量控制体系9总体结构10总体结构11总体结构12具体内容——原料药2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1药品名称中文通用名英文通用名化学名2.3.S.1.2结构结构式分子式分子量2.3.S.1.3理化性质132.3.S.1.3理化性质--性状(如外观，颜色，物理状态)--熔点或沸点--比旋度--溶解性--溶液pH--分配系数--解离常数--将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）--粒度--生物学活性142.3.S.2生产信息2.3.S.2.1生产商2.3.S.2.2生产工艺和过程控制2.3.S.2.3物料控制2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制2.3.S.2.5工艺验证和评价2.3.S.2.6生产工艺的开发152.3.S.2.1生产商--生产商的名称（全称）--生产商的地址--生产场所的地址--GMP声明162.3.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图直接引入申报资料3.2.S.2.2项下的流程图（2）工艺描述按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。（3）生产设备：主要生产设备的型号和规格（4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。172.3.S.2.3物料控制物料名称质量标准生产商使用步骤A企业标准*******步骤1B企业标准*******步骤1E*******步骤2G…………步骤3182.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制•列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围•关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。•中间体的质量控制19举例：Xx的合成中有三个关键步骤，分别为缩合反应、结晶步骤和干燥步骤，具体如下表所示：关键步骤关键工艺参数及控制范围对质量的影响缩合反应严格控制叔丁醇钠加入的温度≤20℃影响收率结晶步骤加水时的温度60℃加水完成和晶种加入之间的时间间隔0.5小时确保产生正确的晶型干燥步骤控制干燥的温度≤80℃影响产品纯度20合成中间体A2的质量标准合成中间体A3的质量标准项目方法要求鉴定IR符合参照品纯度HPLC法过氧化物不得超过1.0％总杂质不得超过2.0％含量测定滴定不得少于97.0％项目方法要求外观目测棕色或赤褐色结晶状粉末鉴定IR符合参照品水分干燥失重不得过0.5%含量测定滴定不得少于97.0％212.3.S.2.5工艺验证和评价无菌原料药：--工艺验证方案（编号：--，版本号：--）--验证报告（编号：--，版本号：--）其他原料药：同上或--工艺验证方案（编号：--，版本号：--）--空白批生产记录（编号：--，版本号：--）--验证承诺书详细信息参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）222.3.S.2.6生产工艺的开发简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（注明页码）23举例：XX的合成路线系根据反应原理自行设计，通过三步反应后结晶得到终产品。随着工艺放大研究，对工艺进行了优化，具体如下：工艺步骤小试工艺A（批量510g）中试工艺B（批量4500g）变化理由支持依据缩合反应采用NaH做为碱换用叔丁醇钠提高安全性收率和纯度未改变粗品清洗溶剂正丁醇工业酒精降低生产成本纯度未改变结晶溶剂无水乙醇和水工业酒精和水降低生产成本纯度未改变24工艺研究数据汇总表批号工艺试制日期批量收率试制目的/样品用途样品质量含量杂质性状等252.3.S.3特性鉴定2.3.S.3.1结构和理化性质2.3.S.3.2杂质262.3.S.3特性鉴定2.3.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证•说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。•列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）27（2）理化性质•常规理化性质不再赘述•对于可能影响到制剂性能的关键性质的测定方法和结果进行描述。--多晶型的研究方法和结果--溶剂化物/或水合物的研究方法和结果--粒度检查方法和控制要求详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）282.3.S.3.2杂质杂质情况分析详细信息参见申报资料3.2.S.3.2（注明页码）杂质名称杂质结构杂质来源产品中的检出情况292.3.S.4原料药的控制2.3.S.4.1质量标准2.3.S.4.2分析方法2.3.S.4.3分析方法的验证2.3.S.4.4批检验报告2.3.S.4.5质量标准制定依据302.3.S.4.1质量标准检查项目方法及编号放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分含量312.3.S.4.2分析方法列明各色谱方法的具体条件详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（注明页码）项目分析方法含量测定HPLC法固定相：流动相：检测波长：流速：柱温：采集时间：系统适用性试验要求：有关物质残留溶剂322.3.S.4.3分析方法的验证---按检查方法逐项提供---以表格形式整理验证结果详细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）33项目验证结果及结论专属性（1)稀释液或流动相与主成份之间达到良好分离；（2）强制破坏性（热、光照、氧化、酸、碱）试验下主峰峰纯度≥98.0%，降解产物和主成分达到良好分离线性和范围在0.03-32mg/ml范围内线性良好，r2=0.9997定量限3ug/ml，符合检测需要准确度在80%-120%浓度范围内，平均回收率为98.7-101.3%，RSD为0.53-1.21%，符合98%-102%、RSD2%的要求精密度仪器精密度、重复性、中间精密度均≤2%溶液稳定性样品溶液在室温下放置24小时含量测定结果为99.0-101.0%，表明溶液在室温下放置24小时稳定。耐用性柱温、流动相、检测波长进行微小调整，对检测结果无影响，方法耐用性较好含量测定方法学验证总结342.3.S.4.4批检验报告以表格形式汇总不少于三个连续批次的检验结果产品信息批号1批号2批号3生产地点生产时间生产批量用途35检验项目放行标准批号1批号2批号3外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分含量362.3.S.4.5质量标准制定依据阐述分析方法的形成以及限度确定依据此项内容同3.2.S.4.52.3.S.5对照品--药典对照品：来源、批号、含量--自制对照品：简述制备方法、含量/纯度标定的方法及结果。详细信息参见申报资料3.2.S.5（注明页码）372.3.S.6包装材料和容器项目包装容器包材类型列明具体的材料和规格包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号详细信息参见申报资料3.2.S.6（注明页码）382.3.S.7稳定性2.3.S.7.1稳定性总结2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案2.3.S.7.3稳定性数据392.3.S.7.1稳定性总结（1）试验样品批号生产日期生产地点批量包装试验类型例如，影响因素、加速或长期试验40（2）研究内容（3）稳定性结论对各项稳定性考察结果进行总结，并提出拟定的贮存条件和有效期。试验条件考察项目计划取样点已完成的取样点41举例：光照影响因素试验显示本品对光照不稳定，颜色加深、有关物质明显增加，提示本品要避光保存；三批中试规模样品（复合膜袋包装）进行了6个月的加速稳定性研究和24个月的长期稳定性研究，随着贮存温度的升高和贮存时间的延长，有关物质略有增加（增加约0.2%），在质量标准范围内，其他各项指标无明显变化。根据以上研究结果，可以支持本品在包装条件下，室温、避光处密封保存24个月的有效期。422.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料3.2.S.7.2（注明页码）2.3.S.7.3稳定性数据以表格方式简述研究结果详细信息参见申报资料3.2.S.7.3（注明页码）43举例：长期稳定性研究考察项目方法及限度（要求）试验结果性状目视观察，应符合质量标准的规定在0至18月考察期间，各时间点均符合规定有关物质HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势含量HPLC法，不少于98.0%在0至18个月考察期间，含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势44具体内容——制剂2.3.P.1剂型及产品组成举例：（1）本品为薄膜包衣片