肿瘤免疫治疗

1肿瘤学概论第十九章肿瘤免疫治疗第四篇肿瘤治疗目的和要求掌握：免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用；主动免疫治疗和被动免疫治疗；熟悉：非特异性免疫调节剂治疗；了解：肿瘤免疫治疗发展史。主要内容第一节概述第二节肿瘤免疫治疗的分类第三节免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用主要内容第一节概述第二节肿瘤免疫治疗的分类第三节免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用一、肿瘤免疫治疗概念肿瘤免疫治疗（cancerimmunotherapy）是利用人体的免疫机制，通过主动或被动的方法来增强患者免疫功能，达到杀伤肿瘤细胞的目的，为肿瘤生物治疗方法之一。第一节概述1890sWilliamColey，用化脓性链球菌和黏质沙雷菌滤液治疗癌症患者1957Burnet提出“肿瘤免疫监视学说”，认为肿瘤细胞表达肿瘤抗原，可激活免疫系统清除肿瘤1975GeorgeKöhler和CésarMilstein创立制备单克隆抗体的杂交瘤技术Rosenberg用LAK/IL-2治疗晚期肿瘤1980sOldham提出生物反应调节理论，并将生物治疗列为肿瘤治疗的第四种模式19842002Schreiber和Dunn提出“肿瘤免疫编辑学说”二、肿瘤免疫治疗发展简史20102011FDA批准自体DC疫苗Provenge用于治疗内分泌治疗失败的无症状转移性前列腺癌FDA批准CTLA-4单克隆抗体ipilimumab用于恶性黑色素瘤的治疗第一节概述肿瘤免疫治疗的原理是通过增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制产生抗肿瘤作用。三、肿瘤免疫治疗的原理第一节概述强化免疫应答打破免疫耐受主要内容第一节概述第二节肿瘤免疫治疗的分类第三节免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用第二节肿瘤免疫治疗分类根据作用机制分三类：一、主动免疫治疗二、被动免疫治疗三、非特异性免疫调节剂治疗第二节肿瘤免疫治疗分类根据作用机制分三类：一、主动免疫治疗二、被动免疫治疗三、非特异性免疫调节剂治疗一、主动免疫治疗概念：也称为肿瘤疫苗，主要是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质免疫机体，使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答，从而阻止肿瘤生长、转移和复发。特点：肿瘤疫苗是对已患病者进行免疫接种，激发肿瘤患者机体产生对肿瘤的特异性免疫应答。可产生免疫记忆，抗肿瘤作用比较持久。一、主动免疫治疗一、主动免疫治疗分类：肿瘤细胞疫苗、肿瘤多肽（蛋白）疫苗、树突状细胞疫苗、抗独特型抗体疫苗、DNA疫苗目前虽然大多数肿瘤疫苗处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，其中以黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌疫苗研究最多，但已有数十个肿瘤疫苗被批准Ⅲ期临床试验和临床应用。已批准进行Ⅲ期临床试验及临床应用的肿瘤疫苗举例适应证疫苗名称疫苗性质黑色素瘤M-Vax肿瘤细胞疫苗MDX-1379多肽疫苗Melacine异体肿瘤细胞裂解物疫苗Allovectin-7®基因修饰肿瘤疫苗前列腺癌Sipuleucel-T自体树突状细胞疫苗CG1940/CG8711GM-CSF修饰肿瘤细胞疫苗肺癌Stimuvax（L-BLP25）/BLP25脂质体包埋蛋白疫苗Belagenpumatucel-L基因修饰肿瘤细胞疫苗胰腺癌Algenpantucel-L基因修饰肿瘤细胞疫苗GV-1001端粒酶肽疫苗肾癌TroVAX（MVA-5T4）基因修饰肿瘤疫苗IMA901多肽疫苗结直肠癌OncoVAX自体肿瘤细胞疫苗卵巢癌Abagowomab抗独特型抗体疫苗中枢神经系统肿瘤DCVax®-Brain自体树突状细胞疫苗Rindopepimut（CDX-110）多肽疫苗淋巴瘤BiovaxID®（Id-KLH/GM-CSF）抗独特型抗体疫苗1.肿瘤细胞疫苗2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗3.DC疫苗4.抗独特型抗体疫苗5.DNA疫苗T-cellDC肿瘤全细胞疫苗肿瘤细胞裂解物疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗3.DC疫苗4.抗独特型抗体疫苗2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗5.DNA疫苗肿瘤的主动免疫治疗分类1.肿瘤细胞疫苗1.肿瘤细胞疫苗概念：采用灭活的自体或异体肿瘤细胞作为疫苗，刺激机体产生抗肿瘤免疫应答，是研究最早、最多的肿瘤疫苗一、主动免疫治疗1.肿瘤细胞疫苗特点：自体肿瘤细胞疫苗--有自体特异的肿瘤抗原和HLA分子，比异体肿瘤细胞疫苗更安全。但存在肿瘤组织获取难、制备过程复杂、机体免疫耐受以及肿瘤抗原被稀释等问题。异体肿瘤细胞疫苗--异体肿瘤细胞与患者自体肿瘤细胞存在交叉抗原，故可部分替代自体肿瘤疫苗，解决自体肿瘤细胞来源有限的问题。但大部分异体肿瘤细胞疫苗与患者肿瘤的组织学类型及肿瘤相关抗原不符，因而临床效果并不理想。一、主动免疫治疗①肿瘤全细胞疫苗富含肿瘤抗原，如自体肿瘤细胞疫苗具有全部肿瘤细胞的抗原。肿瘤全细胞疫苗必须完全灭活才能临床使用。例:结肠癌疫苗OncoVAX是经放射处理的患者肿瘤细胞与卡介苗混合而成，现已进入Ⅲ期临床试验分类：1.肿瘤细胞疫苗一、主动免疫治疗②肿瘤细胞裂解物疫苗用肿瘤细胞的裂解物或外泌小体等亚细胞结构作为疫苗，既保留肿瘤抗原性，又保证疫苗安全性，是肿瘤疫苗治疗常采用的办法之一。例：Melacine是由黑色素瘤细胞系MSMM-1和MSMM-2的裂解物和佐剂Detox组成，用于治疗Ⅳ期恶性黑色素瘤，是第一个被批准上市的肿瘤疫苗分类：1.肿瘤细胞疫苗一、主动免疫治疗③基因修饰的肿瘤细胞疫苗通过基因重组技术，将不同的基因（如TNF、共刺激分子B7或重组的肿瘤抗原基因等）导入受体肿瘤细胞而制备的疫苗。例：前列腺癌GVAX疫苗是由转染有GM-CSF基因的两个前列腺癌细胞系CG1940和CG8711组成，已进入Ⅲ期临床试验分类：1.肿瘤细胞疫苗一、主动免疫治疗2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗①多肽疫苗是按照肿瘤抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列，通过化学合成技术制备的疫苗。成分较单一，便于研究和生产，不存在肿瘤细胞的抑制成分，无肿瘤种植的风险；但其分子量小、易降解致其免疫原性弱，还可能诱导特异性免疫耐受，同时其应用受MHC类型限制。举例：一项III期临床随机对照研究应用gp100肽疫苗和高剂量IL-2联合治疗转移性黑色素瘤，结果显示gp100肽和高剂量IL-2联合应用效果好于高剂量IL-2单用。一、主动免疫治疗2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗②蛋白疫苗指将肿瘤抗原整个或部分蛋白质作为疫苗，此疫苗经APC摄取递呈，激发机体的抗肿瘤免疫应答。较多肽疫苗免疫原性更强，但蛋白疫苗常需加用佐剂，进入机体后需要APC的摄取递呈，激发的免疫反应以体液免疫为主。举例：BLP25是由合成的人粘蛋白1（Muc-1）与佐剂单磷酸脂A组成的蛋白疫苗，已进入治疗非小细胞肺癌的III期临床研究一、主动免疫治疗（1）肿瘤抗原致敏的DC疫苗（2）基因修饰的DC疫T-cellDC3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）DC是功能最强的APC，也是唯一能激活初始性T细胞的专职APC，具有激活CD8+细胞毒性。T细胞及CD4+辅助性T细胞的功能，在免疫应答中处于中心地位。分类：一、主动免疫治疗3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）(1)肿瘤抗原致敏的DC疫苗概念：是通过不同形式的肿瘤抗原致敏DC，然后将致敏的DC接种或回输给患者，诱导机体产生特异性的CTL和记忆性T细胞T-cellDC一、主动免疫治疗3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）(1)肿瘤抗原致敏的DC疫苗特点：①肿瘤抗原肽负载DC——特定的抗原表位与DC上MHC分子结合，靶向性好②肿瘤细胞抗原负载DC——无需分离鉴定肿瘤的特异性抗原③DC与肿瘤细胞融合——有全部的肿瘤抗原，同时含有大量、多种类的非肿瘤抗原，可诱发自身免疫性疾病一、主动免疫治疗3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）(1)肿瘤抗原致敏的DC疫苗举例：Provenge（Sipuleucel-T）是PA2024（前列腺相关蛋白-前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF的融合蛋白）与患者DC孵育后获得的肿瘤疫苗，2010年4月获得美国FDA批准，是FDA批准的第一个肿瘤治疗性疫苗一、主动免疫治疗3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）(2)基因修饰的DC疫苗概念：是将编码肿瘤抗原的基因导入DC，在DC中表达肿瘤抗原，经DC递呈后活化初始T细胞。编码肿瘤抗原的基因常以DNA或RNA的形式转入DC，转导方式包括使用质粒或病毒载体，最常用的为转染率高的病毒载体。一、主动免疫治疗3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）(2)基因修饰的DC疫苗特点：优点在于解决了肿瘤细胞来源困难及其特异性问题，能避免诱发自身免疫性疾病，且能避免因抗原降解而使疫苗功能减弱。但存在安全性及花费过高等问题，故临床应用困难。举例：应用自体前列腺癌特异性抗原（PSA）RNA转染DC治疗晚期前列腺癌，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验均显示出一定的有效性。一、主动免疫治疗4.抗独特型抗体疫苗概念：抗原可刺激机体产生抗体Ab1，该抗体可变区的独特型决定簇具有免疫原性，可诱导抗体Ab2产生，后者被称为独特型抗体。有的Ab2抗体可模拟原来抗原的结构，诱导抗原的特异性免疫反应，被称为内影像抗原，若将其作为肿瘤疫苗应用，即为抗独特型抗体疫苗。一、主动免疫治疗4.抗独特型抗体疫苗特点：抗独特型抗体疫苗起肿瘤抗原和免疫调节的双重作用，可打破机体对肿瘤抗原免疫耐受的状态；同时因其不含真正的肿瘤细胞，更安全可靠、特异性强。主要用于某些不易获得的或难以分离纯化的肿瘤抗原。独特型抗体多为鼠源性，反复应用易引起人抗鼠抗体反应，而人源化独特型抗体可避免上述反应。举例：BiovaxID®（Id-KLH/GM-CSF）是自体肿瘤来源的免疫球蛋白独特型抗体疫苗，用于治疗滤泡性淋巴瘤，目前已经完成了Ⅲ期临床试验。一、主动免疫治疗5.DNA疫苗概念：也称基因疫苗，是利用基因工程技术将编码肿瘤抗原的基因整合于表达载体上（重组病毒或质粒DNA），再将疫苗直接注入机体，借助载体本身和机体内的基因表达系统表达出肿瘤抗原，从而诱导出针对肿瘤抗原的细胞免疫应答。一、主动免疫治疗5.DNA疫苗特点：优点在于便于生产、使用安全、在体内表达时间长、易于诱发肿瘤免疫应答，缺点是肿瘤抗原的表达差异很大，而长期低水平的肿瘤抗原常诱导免疫耐受。DNA疫苗目前基本上处于I期临床研究阶段，仅少数进入III期临床试验。举例：编码PSA的痘病毒载体疫苗“PROSTVACVF”在Ⅱ期临床试验中证实该疫苗在接种给患者后，产生了针对PSA特异性的T细胞反应，该疫苗能够延长激素难治性转移性前列腺癌患者的中位生存期达8.5个月。一、主动免疫治疗第二节肿瘤免疫治疗分类根据作用机制分三类：一、主动免疫治疗二、被动免疫治疗三、非特异性免疫调节剂治疗二、被动免疫治疗概念：被动免疫治疗（passiveimmunotherapy）又称为过继免疫治疗（adoptiveimmunotherapy）是被动性的将具有抗肿瘤活性的免疫制剂或细胞转输给肿瘤患者，以达到治疗肿瘤的目的。二、被动免疫治疗特点：被动免疫治疗与肿瘤疫苗不同，并不需要机体产生初始免疫应答，因此适用于已经没有时间或能力产生初始免疫应答的肿瘤晚期患者。分类：单克隆抗体治疗过继性细胞治疗又称之为生物导弹技术，通过补体系统、自然杀伤细胞和阻断信号转导通路起抗肿瘤作用。嵌合型单抗达到95%以上人源化，减少了免疫原性。利妥西单抗－治疗恶性淋巴瘤；曲妥珠单抗－治疗乳癌，联合化疗增强疗效。（1）利妥西单抗（一）单克隆抗体治疗二、被动免疫治疗（2）曲妥珠单抗（3）西妥昔单抗（一）单克隆抗体治疗二、被动免疫治疗单克隆抗体携带抗肿瘤物质的导向治疗托西莫单抗IbritumomabtiuxetanMylotarg（Gemtuzumabozogamicin）二、被动免疫治疗（二）过继性细胞治疗概念：过继性细胞治疗是通过分离自体或异体免疫效应细胞，经体外激活并回输，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应。过继性细胞治疗的关键在于产生数量足够、能够识别并杀伤肿瘤的免疫细胞，以及效应细胞能够到达肿瘤所在部位，并在肿瘤周围被激活且发挥抗瘤作用。二、被动免疫治疗（二）过继性细胞治疗特点：过继性细胞治疗不仅可以纠正细胞免疫功能低下的状态，促进宿主抗肿瘤免疫功能，还可以直接发挥抗肿瘤作用；过继性细胞