138-PGQ安全药理学(小鼠)试验方案(2008025)

吉林天药科技药物安全评价有限公司实验方案试验研究号：2008025研究专题的名称：PGQ安全性药理(小鼠)试验实验方案的审查、批准专题负责人签名年月日起草QAU负责人签名年月日审查机构负责人签名年月日批准委托单位人签名年月日认可吉林天药科技药物安全评价有限公司长春高新技术开发区茂祥街509号吉林天药科技药物安全评价有限公司-1-1研究专题的名称或代号及研究目的1.1研究专题的名称：PGQ安全性药理(小鼠)试验1.2试验研究号：20080251.3研究目的观察PGQ主要药效学以外的广泛药理作用，全面了解该新药对机体各方面（特别是神经系统生理功能）的影响，发现其有意义的作用或潜在的影响，以便合理的用药，提高疗效，或发现可能发生的副作用，及其潜在的危害，从而避免不良反应的发生。2非临床安全性评价研究机构和委托单位的名称及地址2.1非临床安全性评价研究机构名称：吉林天药科技药物安全评价有限公司地址：长春高新技术开发区茂祥街509号邮编：130012电话：[phone]委托单位名称名称：吉林大学再生医学科学研究所地址：吉林省长春市新民大街126号邮编：130021电话：[phone]专题负责人和参加试验的工作人员姓名3.1专题负责人：王岩3.2给药及指标记录观察负责人：林丽参加人员：郭长松3.3动物饲养管理及检疫负责人：吴佳莉参加人员：辛静3.4供试品保管负责人：任冬雪3.5资料保管负责人：国秀君4供试品及对照品的名称、代号、批号、有关理化性质及生物特性4.1供试品名称：PGQ吉林天药科技药物安全评价有限公司-2-批号：071028性状：本品为无色液体纯度及含量：＞98.5%接收供试品时间：供试品资料于2008年7月1日接收；样品于2008年7月1日接收稳定性：稳定保管注意事项：密封保存提供单位：吉林大学再生医学科学研究所保管场所：吉林天药科技药物安全评价有限公司供试品室剩余供试品处理方法：留样后剩余供试品返回委托单位4.2对照品（溶剂）溶剂对照品名称：1，2-丙二醇和生理盐水。4.3供试品配制用生理盐水稀释成相应浓度，备试验用。[使用SOP编号及名称]SOP-TYKJ-GSP-004-01（供试品配制）5实验系统及选择理由根据国家食品药品监督管理局，国食药监注[2005]106号《化学药物一般药理学研究技术指导原则》本试验选择ICR小鼠。因为该品系遗传性状稳定，对被试供试品敏感，国内外多沿用这种实验系统，也有利于与其它试验的结果进行比较。6实验动物的种、系、数量、年龄、性别、体重范围、来源和等级种系：ICR小鼠等级：清洁级性别：♀80只、♂80只要求购入数量：160只要求购入时体重范围：18-20g使用数量：144只供给源：吉林大学基础医学院实验动物中心7动物分组与识别7.1分组方法：雌、雄动物分别按体重蛇行分组。吉林天药科技药物安全评价有限公司-3-组数：包含三个试验（对小鼠自主活动的影响、对小鼠协调运动的影响、对小鼠阈下剂量戊巴比妥钠入睡率的影响），每个试验设4组（对照组及供试品低、中、高剂量组），共分12组，每组动物雌6只，雄6只。各组动物数：见下表组别动物数（只）♂♀PGQ自主活动1组66PGQ自主活动2组66PGQ自主活动3组66PGQ自主活动4组66PGQ协调运动1组66PGQ协调运动2组66PGQ协调运动3组66PGQ协调运动4组66PGQ阈下剂量1组66PGQ阈下剂量2组66PGQ阈下剂量3组66PGQ阈下剂量4组66合计72727.2识别方法检疫与驯化期：采用尾部标记动物编号。正式试验：采用皮毛标记编号，并在笼具上标明试验研究号、组别、性别及笼号。房间门上标明试验研究号、专题负责人、试验人员、饲养人员及试验起止时间。[使用SOP编号及名称]SOP-TYKJ-AQX-006-01（YSL-A多功能小鼠自主活动记录仪）SOP-TYKJ-AQX-007-01(XZC-4B型转棒式疲劳仪)SOP-TYKJ-YBD-012-02（实验动物（大、小鼠）的识别方法）SOP-TYKJ-YBD-014-02（实验动物（大、小鼠）分组）8动物检疫与驯化动物购入后，首先进行预分笼，给一个临时预分号并测定购入日体重。从购入日算作第1天，检疫与驯化期共为2天。期间对外观、一般状态进行观察，待稳定后试验。[使用SOP编号及名称]SOP-TYKJ-DWG-017-02（实验动物的接收）吉林天药科技药物安全评价有限公司-4-SOP-TYKJ-DWG-018-01（动物安置）SOP-TYKJ-DWG-019-01（动物摆设的变动）SOP-TYKJ-DWG-020-01（实验动物的饲养密度）SOP-TYKJ-DWG-036-01（动物室内洗涤剂、消毒剂的使用）SOP-TYKJ-DWG-073-01（大鼠、小鼠在检疫期间的管理）9实验动物饲养管理的环境条件9.1环境条件饲养室：屏障系统内饲养温度设定：20-25℃湿度设定：40%-70%换气次数：10-20次/小时昼夜明暗交替时间：12/12（8:00～20:00采用动物照明控制系统）9.2饲养条件笼具种类:PC聚碳酸酯鼠盒(长×宽×高=240×150×145mm3)饲养密度：6只/盒笼具交换：2次/周粪便处理方法：更换鼠盒的同时换垫料清扫及处理方法：每天全部实验结束后，由动物室人员进行清扫并用多种消毒液交替进行消毒。[使用SOP编号及名称]SOP-TYKJ-DWG-055-01（洁净区内消毒液的使用与管理）SOP-TYKJ-DWG-061-01（清洁级动物笼具的清洗消毒）SOP-TYKJ-DWG-063-01（清洁级小鼠的饲养）SOP-TYKJ-DWG-070-01（小鼠笼具的准备）SOP-TYKJ-DWG-071-01（鼠笼具、饮水瓶、垫料的更换）SOP-TYKJ-DWG-074-01（大鼠、小鼠在试验期间的管理）10饲料及饮用水10.1饲料10.1.1种类：全价颗粒饲料10.1.2生产者：名称—长春市绿园区益生实验动物饲料厂地址—长春市城西乡东星村吉林天药科技药物安全评价有限公司-5-10.1.3灭菌方法：高压灭菌10.1.4杂质限度及分析：在规定的标准范围之内，饲料供应商提供每批饲料检测报告。10.1.5给料方法：自由摄取10.2饮用水10.2.1种类：实验动物饮水机（北京百剑空气净化设备厂）过滤除菌的净化水。10.2.2饮用方法：由动物饮水瓶自由摄取10.2.3除菌后的动物饮用水微生物学检测水样由吉林大学基础医学院动物实验中心依据中华人民共和国卫生部和中国国家标准化管理委员会发布的食品卫生微生物学检验总则(GB/T4789.1-20033)中食品卫生微生物学检验菌落总数检定方法(GB/T4789.2-2003、第8页)测定，无菌落生长。[使用SOP编号及名称]SOP-TYKJ-DWG-060-01（清洁级动物饮用水的卫生管理）SOP-TYKJ-DWG-064-01（物品的高温高压灭菌）SOP-TYKJ-DWG-065-01（饲料高温高压灭菌及效果的检验）SOP-TYKJ-YQY-070-01（小鼠笼具的准备）11实验用的溶剂试验所用溶剂1，2-丙二醇和生理盐水。12供试品和对照品的给药途径、剂量、方法、频率和用药期限及选择的理由12.1给药途径及方法：本试验采用静脉给药，与临床一致。12.2给药剂量：分三个试验，每个试验分四组，对照组、PGQ低、中、高剂量组，给药剂量分别为19mg/kg、38mg/kg、76mg/kg，具体见下表组别剂量mg/kg给药容积ml/10g体重自主活动对照组溶剂0.1自主活动PGQ190.1自主活动PGQ380.1自主活动PGQ760.1协调运动对照组溶剂0.1协调运动PGQ190.1协调运动PGQ380.1协调运动PGQ760.1阈下剂量对照组溶剂0.1吉林天药科技药物安全评价有限公司-6-阈下剂量PGQ190.1阈下剂量PGQ380.1阈下剂量PGQ760.112.3剂量设计理由：根据委托方提供的药效学有效剂量(犬)为2mg/kg的结果，设定的三个剂量组：19mg/kg、38mg/kg和76mg/kg，分别为药效学有效剂量的2倍、4倍、8倍。对照组给予溶剂0.1ml/10g体重。12.4给药频率：给药一次。12.5给药期限：国家食品药品监督管理局，国食药监注[2005]106号《化学药物一般药理学研究技术指导原则》的要求，试验给药期限规定为给药一次。13使用仪器及药品13.1仪器：YLS-1A型多功能小鼠自主活动记录仪（山东省医学院科学院设备站产品）；XZC-4B型转棒式疲劳仪（山东省医学院科学院设备站产品）；AB204-N单量程电子天平（瑞士）；T-200型电子天平（常熟双杰测试仪器厂产品）。[使用SOP编号及名称]SOP-TYKJ-AQX-006-01（YSL-A多功能小鼠自主活动记录仪）SOP-TYKJ-AQX-007-01(XZC-4B型转棒式疲劳仪)SOP-TYKJ-YQY-060-01（AB204-N单量程电子天平）SOP-TYKJ-YQY-058-01（T-200型电子天平）13.2药品：戊巴比妥钠，规格：分析纯（10g/瓶），批号：20071018，德国进口产品。14各种指标的检测及统计方法14.1PGQ对小鼠行为活动的影响试验内容：观察,记录静脉给药后3h内受试动物的一般行为活动、姿势、步态，以及有无肌颤、不安、奔跑嘶叫、卷毛竖毛等神经系统方面的异常表现。并于给药60min，分别将小鼠置于自主活动记录仪内，记录5min的自主活动次数，试验数据以均数加减标准差(x±s)表示，统计学采用DAS方法处理。观察例数：给药后全部试验动物。14.2PGQ对小鼠协调动动能力的影响吉林天药科技药物安全评价有限公司-7-试验内容：各组动物在静脉给药60min，将小鼠分别放在转棒式疲劳仪上，旋转速度为16转/min。观察记录小鼠3min从旋转仪上坠落的次数。试验数据以均数加减标准差(x±s)表示，统计学采用DAS方法处理。观察例数：给药后全部试验动物。14.3PGQ对小鼠戊巴比妥钠阈下剂量的影响试验内容：各组动物在静脉给药后60min，腹腔注射阈下剂量戊巴比妥钠（30mg/kg）,观察记录15min内小鼠入睡的只数（翻正反射消失1分钟以上作为入睡指标）。试验数据以百分率（%）表示，统计学处理方法采用卡方检验。观察例数：给药后全部试验动物。[使用SOP编号及名称]SOP-TYKJ-AQX-001-01（安全性药理神经系统检查）15体重测定测定方法：采用“T200电子天平”测定测定例数：全部购入动物测定次数：购入日、动物分组时各测定一次[使用SOP编号及名称]SOP-TYKJ-YBD-014-02（实验动物大、小鼠分组）16参考文献及所用安全药理研究指导原则的文件名称16.1李仪奎等主编的《中药药理试验方法学》上海科学技术出版社16.2徐叔云等主编的《药理试验方法学》北京人民卫生出版社16.3陈奇等主编的《中药药理研究方法学》北京人民卫生出版社16.4国家食品药品监督管理局令第2号《药物非临床研究质量管理规范》16.5国家食品药品监督管理局，国食药监注[2005]106号《化学药物一般药理学研究技术指导原则》17实验资料的保存项目及地点17.1保存项目：专题负责人任命书、实验方案、使用动物有关资料、有关供试品的资料、原始记录及原始数据（体重、给药、行为活动、坠落次数、入睡率等）、质量保证相关的资料、实验报告及其它资料。吉林天药科技药物安全评价有限公司-8-17.2保存地点：吉林天药科技药物安全评价有限公司档案室。17.3保存时间：新药上市后保管5年。18实验方案的修改本实验方案的任何修改，必须阐明理由，指明修改内容和修改日期，并且在机构负责人、专题负责人、QAU负责人及委托方签字后方能生效。