16年执业药师药学综合一讲义-第5章

药学专业知识一第1页第五章药物递送系统（DDS）与临床应用第一节快速释放制剂口服速释制剂系指口服后能快速崩解或者溶解的固体制剂，通过口腔或胃肠道迅速吸收，具有起效快、生物利用度高等特点。固体制剂的速释主要是增加药物的溶解度和溶出速度，常采用固体分散、包合等制备技术。一、口服速释片剂除舌下片等常见速释片剂外，本节主要包括分散片和口崩片。（一）分散片分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，分散片中的药物应是难溶性的，分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。1.分散片的特点分散片剂型主要适用于要求快速起效的难溶性药物和生物利用度低的药物，不适用于毒副作用较大、安全系数较低和易溶于水的药物。2.分散片的质量要求与普通片剂的要求相比，增加了分散均匀性等试验。（1）溶出度测定：因分散片为难溶性药物，应进行溶出度检查。（2）分散均匀性：采用崩解时限法测定，应符合有关规定，即在15℃～25℃水中应在3分钟之内完全崩解。3.分散片举例（1）阿西美辛分散片【处方】阿西美辛30gMCC120gCMS-Na30g淀粉115g1%HPMC溶液适量微粉硅胶3g【注解】阿西美辛为主药，MCC和淀粉为填充剂，CMS-Na为崩解剂，1%HPMC溶液为黏合剂，微粉硅胶为润滑剂。（2）阿奇霉素分散片【处方】阿奇霉素250g羧甲基淀粉钠50g乳糖100g微晶纤维素100g甜蜜素5g2%HPMC水溶液适量滑石粉25g硬脂酸镁2.5g【注解】处方中，阿奇霉素为主药，羧甲基淀粉钠为崩解剂（内外加法）,乳糖和微晶纤维素为填充剂，甜蜜素为矫味剂，2%HPMC水溶液为黏合剂，滑石粉和硬脂酸镁为润滑剂。该分散片遇水迅速崩解，均匀分散为混悬状，适合大剂量难溶性药物的剂型设计。（二）口崩片口崩片（亦称口腔崩解片）系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。一般由直接压片和冷冻干燥法制备，由冷冻干燥法制备的口腔崩解片称口服冻干片。1.口崩片的特点与普通口服片剂相比，口崩片具有：（1）吸收快，生物利用度高（2）服用方便，患者顺应性高：口腔崩解片最大的优点是服用方便，唾液即可使其崩药学专业知识一第2页解或溶解。（3）胃肠道反应小，副作用低：口腔崩解片崩解吞咽后，因唾液量少，药物颗粒细，可在胃部均匀分布、吸附或嵌入胃黏膜。（4）显著减少了肝脏的首过效应：由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除了大部分药物随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，该途径吸收可缩短达峰时间（tmax）并使药物对肝脏首过效应敏感性降低，显著减少首过效应作用和毒性代谢物的数量。2.口崩片的质量要求口崩片应进行崩解时限检查。对于难溶性药物制成的口崩片，还应进行溶出度检查，对于经肠溶材料包衣的颗粒制成的口崩片，还应进行释放度检査。冻干口崩片可不进行片剂脆碎度检查。3.口崩片举例（1）甲氧氯普胺口崩片【处方】①喷雾干燥混悬液处方：PVPP2.5gMCC5g甘露醇42.4g阿司帕坦0.1g②片剂处方：喷雾干燥颗粒189.8mg甲氧氯普胺10mg硬脂酸镁0.2mg【注解】甲氧氯普胺为主药，PVPP与MCC为崩解剂，甘露醇为填充剂，阿司帕坦为甜味剂，硬脂酸镁为润滑剂。（2）辛伐他汀口腔崩解片【处方】辛伐他汀10g微晶纤维素64g直接压片用乳糖59.4g甘露醇8g交联聚维酮12.8g阿司帕坦1.6g橘子香精0.8g2，6-二叔丁基对甲酚（BHT）0.032g硬脂酸镁1g微粉硅胶2.4g【注解】辛伐他汀为主药，直接压片用乳糖、甘露醇为填充剂，甘露醇兼有矫味作用，交联聚维酮为崩解剂，阿司帕坦为甜味剂，橘子香精为芳香剂，硬脂酸镁为润滑剂，微粉硅胶为助流剂，BHT为抗氧剂。（三）速释技术与释药原理1.固体分散技术固体分散体（SD）系指药物高度分散在适宜的载体材料中形成的固态分散物。药物在载体材料中以分子、胶态、微晶或无定形状态分散。（1）固体分散体的分类：低共熔混合物、固态溶液、共沉淀物①低共熔混合物：药物与载体按适当比例混合，在较低温度下熔融，骤冷固化形成固体分散体。药物仅以微晶状态分散于载体中，为物理混合物。②固态溶液：药物溶解于熔融的载体中，呈分子状态分散，为均相体系。③共沉淀物：非结晶性无定形物，有时称玻璃态固熔体。（2）固体分散体的特点：①利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性，也可使液态药物固体化；②当采用水溶性载体制成固体分散体时，难溶性药物以分子状态分散在水溶性载体中，可以大大加快药物的溶出，提高药物的生物利用度；药学专业知识一第3页③当采用难溶性载体制备固体分散体时，可以达到缓释作用改善药物的生物利用度；④当采用肠溶性载体制备固体分散体时可以控制药物仅在肠中释放；⑤固体分散体存在的主要问题是不够稳定，久贮会发生老化现象。（3）速释原理：药物在固体分散体中以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态存在，同时载体材料对药物的溶出有促进作用，具有可润湿性、分散性和抑晶性，阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。2.包合技术包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子，被包合到主分子空穴中的小分子物质，称为客分子。（1）包合物的分类：包合物的分类方法常见的有两种：①按主分子形成空穴的几何形状，可分为：笼状、管状和层状包合物。②按包合物的结构和性质，可分为：单分子、多分子和大分子包合物。（2）包合技术的特点：①可增加药物溶解度和生物利用度。②掩盖药物的不良气味，降低药物的刺激性。③减少挥发性成分的挥发损失，并使液体药物粉末化。④对易受热、湿、光照等影响的药物，包合后可提高稳定性。（四）口服速释片剂的临床应用与注意事项分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。适用于难溶、需快速起效的药物；适用于生物利用度低，每次服用剂量大的药物，如大多数中药；适用于抗菌药物和抗酸药物。口崩片服用时不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速崩解后，借吞咽动力，药物即可入胃起效。一些药物若血液浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口崩片可克服此问题。二、滴丸剂滴丸剂系指固体或液体药物与适宜的基质加热熔融溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝介质中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂，主要供口服用。（一）滴丸剂的分类与特点1.滴丸剂的分类速释高效滴丸、缓释、控释滴丸、溶液滴丸、栓剂滴丸、硬胶囊滴丸（1）速释高效滴丸：滴丸是利用固体分散体的技术进行制备。当基质溶解时，体内药物以微细结晶、无定形微粒或分子形式释出，所以溶解快、吸收快、作用快、生物利用度高。（2）缓释、控释滴丸：缓释是使滴丸中的药物在较长时间内缓慢溶出，而达长效；控释是使药物在滴丸中以恒定速度溶出，其作用可达数日甚至更多。（3）溶液滴丸：滴丸采用水溶性基质来制备，在水中可崩解为澄明溶液。（4）栓剂滴丸：滴丸同水溶性栓剂一样可用聚乙二醇等水溶性基质。滴丸可同样用于直肠，也可由直肠吸收而直接作用于全身，具有生物利用度高、作用快等特点。药学专业知识一第4页（5）硬胶囊滴丸：硬胶囊中可装入不同溶出度的滴丸，以组成所需溶出度的缓释小丸胶囊。2.滴丸剂的特点（1）设备简单、操作方便、工艺周期短、生产率高。（2）工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性。（3）基质容纳液态药物的量大，故可使液态药物固形化。（4）用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点。（5）发展了耳、眼科用药的新剂型，五官科制剂多为液态或半固态剂型，作用时间不持久，制成滴丸剂可起到延效作用。3.滴丸剂的常用基质（1）水溶性基质：聚乙二醇类（片剂粘合剂、片剂润滑剂、薄膜衣物料增塑剂、致孔剂、液体药剂溶剂、注射剂溶剂、增加眼用制剂粘度的附加剂、栓剂水溶性基质），硬脂酸钠、甘油明胶（栓剂水溶性基质）、泊洛沙姆（栓剂水溶性基质）、聚氧乙烯单硬脂酸酯（S-40）（2）脂溶性基质：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡、蜂蜡等。（二）滴丸剂的质量要求丸重差异、圆整度和溶散时限的检查；小剂量滴丸剂还应进行含量均匀度的检查。（三）滴丸剂的临床应用与注意事项滴丸多为舌下含服，药物通过舌下黏膜直接吸收，进入血液循环。一般含服5～15分钟就能起效，最多不超过30分钟。有的加入了缓释剂，可明显延长药物的半衰期，达到长效的目的。需要时，口含也可。滴丸技术适用于含液体药物，及主药体积小或有刺激性的药物，不仅可用于口服，还可用于局部用药，如耳部用药、眼部用药等。三、吸入制剂吸入制剂系原料药物溶解或分散于合适介质中，以蒸气或气溶胶形式给药至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。（一）吸入制剂的分类与特点1.吸入制剂的分类吸入制剂分为可转变成蒸气的制剂、供雾化用的液体制剂、吸入气雾剂和吸入粉雾剂四种。（1）可转变成蒸气的制剂：系指可转变成蒸气的溶液、混悬液或固体制剂。通常将其加入到热水中，产生供吸入用蒸气。（2）供雾化器用的液体制剂：系指通过连续或定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液或乳液。连续型和定量雾化器均是一类通过高压气体、超声振动或其他方法将溶液转化为气溶胶的装置。（3）吸入气雾剂：系指含药溶液、混悬液或乳液，与适宜抛射剂或液化混合抛射剂共同装封于具有定量阀门系统和一定压力的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力，将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入的制剂。可添加助溶剂、增溶剂和稳定剂。（4）吸入粉雾剂：系指固体微粉化药物单独或与适宜载体混合后，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂。2.吸入制剂的特点吸入制剂的优点是吸收速度很快，几乎与静脉注射相当。吸入给药制剂的常见问题为吸入药物的肺部沉积量远小于药物的标示量，因很多患者未能熟练掌握吸入给药装置的使用方法，没能达到预定疗效，甚至因吸入方法不当，药物未达到作用部位，降低了药物疗效，增加了不良反应发生率。药学专业知识一第5页（二）吸入制剂的质量要求（三）吸入制剂的附加剂（1）抛射剂（2）稀释剂粉雾剂常用的稀释剂为乳糖。还可加入一定量的润滑剂、助流剂以及抗静电剂等。（3）润滑剂：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等。（四）吸入制剂的临床应用与注意事项对于雾化吸入给药，其使用方法方便无需患者特殊配合，但受仪器装置的影响，不易携带，多在家庭或医院使用；而定量气雾剂与干粉吸入剂，对患者的自身认知能力与熟练掌握能力有较高的要求，尤其是定量气雾剂因含有抛射剂对吸入技巧要求高，若达不到要求则容易引起呛咳。干粉吸入剂对于患者的吸气速率要求为30～120ml/min，因此不推荐给5岁以下儿童或有严重肺功能障碍的患者使用，而且其装置类型较多，使用方法有一定的差异。第二节缓释、控释制剂缓释制剂——缓慢地非恒速释放药物。控释制剂——缓慢地恒速释放药物。一、概述（一）缓释、控释制剂的特点与分类1.缓释、控释制剂的特点（1）减少半衰期短的或需要频繁使用的药物的给药次数，大大提高患者的用药顺应性，特别适用于需要长期用药的慢性病患者。（2）血药浓度平稳，减少峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生。（3）减少用药的总剂量，发挥药物的最佳治疗效果。（4）缓释、控释制剂也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射及皮下植入，使药物缓慢释放吸收，避免肝门系统的“首过效应”。缓释、控释制剂也有不足：①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低；②价格昂贵；③药学专业知识一第6页易产生体内药物的蓄积，对于首过效应大的药物如普萘洛尔等制成缓释、控释制剂时生物利用度可能比普通制剂低。2.缓释、控释制剂分类（1）根据药物的存在状态：缓释、控释制剂可分为骨架型、贮库型以及渗透泵型三种。骨架型缓释、控释制剂主要有：①骨架片：亲水性凝胶骨架片、蜡质类骨架片、不溶性骨架片；②缓释、控释颗粒（微囊）压制片；③胃内滞留片；④生物黏附片；⑤骨架型小丸。膜控型