16年执业药师药学综合一讲义-第9章

药学专业知识一第1页第九章药物的体内动力学过程第一节药动学基本概念、参数及其临床意义一、房室模型房室是一个假设的结构，在临床上它并不代表特定的解剖部位。如体内某些部位中药物与血液建立动态平衡的速率相近，则这些部位可以划为一个房室。给药后，同一房室中各个部位的药物浓度变化速率相近，但药物浓度可以不等。单室模型：当药物进入体循环后，能迅速向体内各组织器官分布，并很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。单室模型并不意味着身体各组织药物浓度都一样，但机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。双室模型假设身体由两部分组成，即药物分布速率比较大的中央室与分布较慢的周边室。二、药动学参数1.速率常数药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程大多属于一级速率过程，即过程的速度与浓度成正比。速率常数的单位是时间的倒数，如min-1或h-1。药物从体内消除的途径有肝脏代谢、经肾脏排泄和胆汁排泄等。药物消除速率常数是代谢速率常数kb、排泄速率常数ke及胆汁排泄速率常数kbi之和：k=kb+ke+kbi+…（9-1）但在临床上，一些药物存在主动转运或载体转运，当药物浓度大到一定程度后，载体被饱和，药物的转运速度与浓度无关，速度保持恒定，此时为零级速度过程。2.生物半衰期生物半衰期指药物在体内的量或血药浓度降低一半所需要的时间，常以t1/2表示，单位取“时间”。t1/2是药物的特征参数，不因药物剂型、给药途径或剂量而改变。但消除过程具零级动力学的药物，其生物半衰期随剂量的增加而增加。3.表观分布容积表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。V=X/C（9-2）式中，X为体内药物量，V是表观分布容积，C是血药浓度。V是药物的特征参数，对于具体药物来说，V是个确定的值，其值的大小能够表示出该药物的分布特性。从临床角度考虑，分布容积大提示分布广或者组织摄取量多。一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。在多数情况下表观分布容积不涉及真正的容积。4.清除率临床上主要体现药物消除的快慢，计算公式为Cl=kV（9-3）Cl具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除，因而药物的Cl等于肝清除率Clh与肾清除率Clr之和：Cl=Clh+Clr（9-4）药学专业知识一第2页第二节单室模型静脉注射给药一、血药浓度分析1.血药浓度与时间的关系单室模型药物静脉注射给药后，能很快随血液分布到机体各组织、器官中，药物的消除速度与该时刻体内的药物量成正比。其体内过程的动力学模型如图9-1所示。图9-1中，X0为静脉注射的给药剂量，X为时间t时体内药物量。单室模型静脉注射给药后，药物的消除按下列一级速度进行。式中，dX/dt为药物的消除速度，k常数，负号表示体内药量X随时间t的减少。从（9-5）式可推出下面的公式：X=X0e-kt（9-6）C=C0e-kt（9-7）其中C0为时间是零时的初始血药浓度。（9-7）式表示单室模型静脉注射给药，血药浓度随时间变化的指数函数表达式，血药浓度—时间曲线如图9-2所示。药学专业知识一第3页2.基本参数的求算当静脉注射给药以后，测得不同时间ti的血药浓度Ci，根据（9-8）式，以lgC对t作图，可得一条直线，如图（9-3）所示。采用最小二乘法作直线回归，可求得斜率b和截距a,根据直线斜率（-k/2.303）和截距（lgC0）求出k和C0。k=-2.303b（9-9）C0=lg-1a（9-10）浓度对时间的半对数图3.其他参数的求算（1）半衰期（t1/2）从上式可见，药物的半衰期与消除速度常数成反比。除药物本身的特性外，生理及病理状况能够影响药物的半衰期，肾功能不全或肝功能受损者，均可使半衰期延长。药学专业知识一第4页（2）表观分布容积（V）：式中，X0为静注剂量，C0为初始浓度，可由（9-8）式回归直线方程的截距求得，代入上式即可求出V。（3）血药浓度-时间曲线下面积：以给药后测得的血药浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度-时间曲线（简称药-时曲线），血药浓度-时间曲线与横坐标轴之间所围成的面积称血药浓度-时间曲线下面积（AUC）。AUC可由一些参数计算得到：当给药剂量X0，表观分布容积V和消除速度常数k已知时，利用上式即可求出AUC。（4）清除率（Cl）：药物体内总清除率是消除速度常数与表观分布容积的乘积。也可换算后根据下式求得：二、尿药排泄数据分析采用尿排泄数据求算动力学参数须符合以下条件，大部分药物以原形从尿中排泄，并且药物经肾排泄过程符合一级速度过程，即尿中原形药物出现的速度与体内的药量成正比。第三节单室模型静脉滴注给药一、血药浓度与时间关系在滴注时间T之内，以恒定速度k0增加药量，同时又以一级速度过程从体内消除。当滴注完成后，体内才只有消除过程。体内过程的模型如下图所示。在0≤t≤T时间内，体内药物量一方面以k0恒速增加，另一方面从体内消除，药物从体内的消除速度与当时体内药物量成正比，体内药物的变化速度是这两部分的代数和，用微分方程表示为：药学专业知识一第5页式中，dX/dt为体内药物量的瞬时变化率，k0为零级静脉滴注速度，k为以及消除速度常数。式（9-22）、（9-23）即为单室模型静脉滴注给药。体内药量X或血药浓度C与时间t的关系式。二、稳态血药浓度静脉滴注开始的一段时间内，血药浓度逐渐上升，然后趋近于恒定水平，此时的血药浓度值称为稳态血药浓度或坪浓度，用Css表示。达到稳态血药浓度时，药物的消除速度等于药物的输入速度。从式中可以看出，稳态血药浓度与静滴速度k0成正比。达坪分数fss则为：从式（9-25）可见，k越大，趋近于1越快，达到坪浓度越快，即药物的t1/2越短，到达坪浓度越快。以t1/2的个数n来表示时间，则：式中，n表示静脉滴注给药达到坪浓度某一分数所需t1/2的个数。由此式即可求出任何药物达Css某一分数fss所需的时间（即半衰期的个数），见表9-1。如达到Css的90%需3.32个t1/2，达到Css的99%需6.64个t1/2。表9-1静脉滴注半衰期个数与达坪浓度分数的关系半衰期个数（n）达坪浓度（CSS%）半衰期个数（n）达坪浓度（CSS%）150.00596.88275.00698.44387.506.6499.003.3290.00799.22493.75899.61三、负荷剂量在静脉滴注之初，血药浓度距稳态浓度的差距很大，药物的半衰期如大于0.5小时，则达稳态的95%，就需要2.16小时以上。为此，在滴注开始时，需要静注一个负荷剂量，使血药浓度迅速达到或接近Css，继之以静脉滴注来维持该浓度。负荷剂量亦称为首剂量，可由式（9-27）求得。X0=CssV（9-27）第四节单室模型血管外给药一、血药浓度与时间的关系血管外给药存在吸收过程，药物逐渐进入血液循环。药物的吸收和消除用一级过程描述，如图9-6所示。药学专业知识一第6页图中，X0是给药剂量，F为吸收系数，Xa为吸收部位可吸收的药量，ka为吸收速度常数，X为体内药量，k为消除速度常数。在血管外给药的模型中，体内药物的变化速度dX/dt应等于吸收速度与消除速度之差，即：由上式导出的其他相关公式包括：其中F为吸收系数（0≤F≤1），表示吸收占剂量的分数值，或称其为“生物利用度”。二、药动学参数的计算假设kak，若t充分大时，e-kat首先趋于零，则式（9-31）简化为：此式描述血药浓度-时间曲线的吸收后相（即此时吸收已不再存在），两端取对数，得：血药浓度曲线由多项指数式表示时，可采用残数法求出各指数项中的参数，上式中吸收速率常数ka的计算即可用残数法。残数浓度的方程：三、峰浓度、达峰时间与曲线下面积的计算单室模型血管外途径给药，药物按一级速度吸收进入体内时，血药浓度-时间关系为单峰曲线，如图9-8所示。药学专业知识一第7页在该曲线中，峰左边称为吸收相，此时吸收速度大于消除速度，曲线呈上升状态，主要体现药物的吸收过程。峰的右边称为消除相，反映了药物的消除情况，此时的吸收速度小于消除速度；在到达峰顶的瞬间，吸收速度等于消除速度，其峰值就是峰浓度（Cmax），这个时间称为达峰时间（tmax）。由（9-37）式可知，药物的tmax由ka、k决定，与剂量大小无关。而Cmax与X0成正比。药物制剂的达峰时间和峰浓度能够反映制剂中药物吸收的速度。血药浓度-时间曲线下面积求算方法与静脉注射给药时相同，对式（9-32）从时间为零至无穷大间作定积分可得：第五节双室模型给药一、静脉注射血药浓度与时间的关系双室模型药物经中央室进入系统，并从中央室消除，在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运，其体内过程模型如图9-9所示。药学专业知识一第8页图中，X0为静脉注射给药剂量，XC为中央室的药量，XP为周边室的药量，VC为中央室分布容积，VP为周边室分布容积，k12为药物从中央室向周边室转运的速度常数，k21为药物从周边室向中央室转运的速度常数，k10为药物从中央室消除的速度常数。双室模型药物血药浓度与时间的关系为：简化后为：二、静脉滴注血药浓度与时间的关系在双室模型中，当静脉滴注给药时，药物以恒定速度k0逐渐进入中央室，药物同时也在中央室与周边室转运及从中央室消除。滴注时间内血药浓度与时间的关系为：当时间趋向于无穷大时，血药浓度趋近于一个恒定水平即稳态血药浓度Css：三、血管外给药血药浓度与时间的关系第六节多剂量给药一、多剂量给药血药浓度与时间关系多剂量给药又称重复给药，在重复给药时，由于前一次给药的药物尚未完全消除，体内药物量在重复给药后逐渐蓄积。随着不断给药，体内药物量不断增加，同时消除也相应加快，经过一定时间能达到稳态。达稳态时，一个给药间隔范围内消除一个剂量药物。对于符合单室模型按一级过程处置的药物，连续多次静脉注射给药后，血药浓度呈现出有规律的波动，如图9-12所示。药学专业知识一第9页多剂量给药时每次剂量相同，给药间隔时间也不变，则多剂量函数r为：n为给药次数，ki为一级速度常数，τ为给药间隔时间。重复给药后的血药浓度-时间关系，可在单剂量给药后的血药浓度-时间方程式中，将每一个指数项乘以多剂量函数即可。多剂量函数的速率常数与指数项的速率常数相同。如单室模型静脉注射重复给药血药浓度与时间的关系为：式中，Cn为n次给药后的血药浓度。单室模型血管外重复给药血药浓度与时间的关系为：二、多剂量给药稳态血药浓度多次重复给药，随着给药次数n的增加，血药浓度不断增加，但增加的速度逐渐减慢，当n充分大时，血药浓度不再升高，达到稳态水平。此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动，随每次给药作周期性变化。此时的血药浓度称为稳态血药浓度，或称坪浓度，记为Css。单室模型静脉注射给药稳态时血药浓度的经时变化过程为：药学专业知识一第10页三、平均稳态血药浓度重复给药达稳态后，在一个给药间隔时间内血药浓度-时间曲线下的面积除以给药间隔时间的商值，它用符号“”表示。式中，是达稳态时，在一个给药间隔范围内（即0→τ）血药浓度曲线下的面积。具单室模型特征药物静脉注射给药达稳态时，其平均稳态血药浓度为：从上式可以看出，可以通过调整给药剂量及给药间隔时间来获得需要的平均稳态血药浓度。口服给药时的平均稳态血药浓度为：四、多剂量给药体内药量的蓄积当达到稳态时，则体内蓄积量保持一个定值。不同药物，在体内蓄积程度不同，蓄积程度用蓄积系数表示。蓄积系数又称蓄积因子或积累系数，以R表示，为稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度（C1）min比值：对于单室模型重复静脉注射给药：对于单室模型重复血管外给药：若kak，且τ值较大，则e-kaτ→0：蓄积系数与消除速率常数（生物半衰期）和给药间隔时间有关。如给药间隔时间与生物半衰期相等，则R=2，即稳态时体内药量为单剂量给药的二倍，如τ=1/2t1/2，则R=3.4，如τ=2t1/2，则R=1.