新版GMP实施的验证要求

新版GMP规范的有关说明和美国FDA的借鉴2013.8杭州一、什么是GMP？二、我国医药工业推行GMP的回顾三、新版GMP的特点四、实施新版GMP的关键内容五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴介绍的主要内容1、GMP来源GMP：GoodManufacturingPractice都英文缩写，字面意思：优良制造实践。来源于19世纪美国海军工程部设计指导手册。它的发展历史有上百年。由于在美国发生一系列公共卫生灾难事件而产生了美国食品、药品法案（Food，Drug&CosmeticAct），根据该法律制定了药品生产质量管理规范，习惯称为GMP。一、什么是GMP？GMP的理念是:质量是来源于设计(QbD)GMP的标准是动态的，一直在发展和变化的，所以连续不断地改进是GMP的常态。TQC质量控制被动性控制ISO9000质量保证建立质量体系GMP过程控制设计质量主动性控制2、GMP的特点是什么?用通俗话来描述GMP的话：“把你想做的事情写下来，按你写下来的去做，把你所做的记下来”GMP和ISO9000质量体系认证及全面质量控制的不同:一、什么是GMP？二、我国医药工业推行GMP的回顾1、98版GMP我国医药工业在上世纪90年代引进GMP理念的，首先出版了”医药工业生产质量管理规范指南”，随着药品法的实施，在1998年,第一部”药品质量管理规范”(98版GMP)的推出，符合了当时我国实际医药工业的水平，为提高我国医药工业生产和质量管理水平起了很大的作用。2、2011版GMP通过10多年的实践，随着社会的进步，医药制造水平的提升，原有98版的GMP，由于其缺乏系统性，可操作性差，过于教条，管理难度高的问题，不能有效的确保国民用药的安全需要,产生了一系列的质量事故，导致危害人民的健康。另一方面,98版的标准与国际标准有很大的差距。特别是无菌注射剂方面与欧美现行水平无法匹配，不适应我国制药工业国际化的需求。这就是新版GMP发布的背景。1、吸收国际先进经验、引用国际标准、尽可能和国际接轨主要是参照欧盟、WHO-GMP规范范本修订，在无菌附录里，直接引用欧盟和WHO的洁净标准。其结构与美国FDA的GMP规范不同。2、注重科学性、强调指导性、可操作性和可检查性；避免现行规范的教条机制，满足我国药品质量管理的现实需要。三、新版GMP的特点3、新旧GMP的法规的框架区别（1）98版GMP的基本框架是（2）新版GMP采用了基本要求加附录的结构框架GMP通则附录总则非无菌药品无菌药品原料药生物制品中药制剂中药饮片放射性药品医用气体GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品原料药中药制剂中药饮片放射性药品医用气体三、新版GMP的特点三、新版GMP的特点4、药品GMP基本要求新版GMP基本要求共有14章、315条，3.5万多字，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容，适用于所有药品的生产。新版GMP修订体现了强调人员和质量体系建设的特点。5、无菌药品附录为了确保无菌药品的安全性，本次按照欧盟和WHO标准进行了修改。三、新版GMP的特点5、生物制品附录对种子批、细胞库系统的管理和生产操作及原辅料提出了具体要求6、血液制品附录（新增）参照欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准和2007年血液制品生产整顿实施方案的要求制定的全新附录。7、中药制剂附录强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。三、新版GMP的特点7、原料药附录主要依据ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的Q7进行修订，保留了原料药的特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。8、增加了术语一章，去掉了附则一章1、硬件改造（无菌药品的附录）四、实施新版GMP的关键内容1、硬件改造（无菌药品的附录）（1）空调系统的一些重要参数的变化①A级的断面风速的提高。新标准中A级的断面风速提高了约80%，净化风量要增加80%。②各洁净级别之间压差梯度比原标准有所提高。10Pa/5Pa。(压力平衡和能耗)。③取消净化车间温湿度设计参数的规定。四、实施新版GMP的关键内容1、硬件改造（无菌药品的附录）④其他新增a.增加了自净时间的指导值（15~20分钟）b.B级区的设计应能从外部观察到内部的操作。c.烟雾试验的录像。d.应设送风机组故障的报警系统。安装压差表，定期记录。e.设置单独的扎盖区域加抽风装置。f.无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行。g.生物制品车间的冷库和恒温室，应采取必要、有效的隔离或防止污染的措施，避免对生产区造成污染。h.血浆融浆区应与组分分离区域及后续生产区域严格分开，生产设备应专用，各区域应有独立的空气净化系统。四、实施新版GMP的关键内容2、新版GMP实施的验证要求：（1）厂房、辅助设施和设备确认与验证①设计确认（DQ）应证明设计符合GMP要求；②安装确认（IQ）应证明建造和安装符合设计标准；③运行确认（OQ）应证明运行符合设计标准；④性能确认（PQ）应证明在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求.四、实施新版GMP的关键内容4Q（DQ/IQ/OQ/PQ）确认的特点DQ的时效性：是安装和采购前准备和完成的DQ和IQ/OQ/PQ的关系：DQ是设置了IQ/OQ/PO要完成的目标和内容，IQ/OQ/PQ是验证DQ的目标和内容正确性，可行性和可操作性。IQ是证明安装的厂房、设备和设施达到DQ要求；OQ是证明其功能达到DQ要求；PQ是证明其操作性能达到DQ的要求。DQ/IQ/OQ/PQ的文件构成一个完整的CGMP要求的确认。四、实施新版GMP的关键内容2、新版GMP实施的软件要求：四、实施新版GMP的关键内容范例1:固体制剂车间的哪些内容需要设计确认(1)厂房设施(环评、能评、安评和初步设计或方案设计）内容包括而不限于以下：车间平面布置设计设备平面布置设计生产工艺流程设计车间主要人物流布置设计空调系统原理设计洁净水系统原理设计压缩空气原理设计环评、能评和安评四、实施新版GMP的关键内容范例1:固体制剂车间的哪些内容需要设计确认(2)设备选型（URS用户需求说明书/技术响应书/设备确认书）①固体制剂车间的主要生产设备制粒机/压片机/包衣机/总混机/胶囊机②包装设备塑瓶包装机/铝塑包装机③清洗设备清洗站④主要实验室设备溶出仪（Dissolution）/液相色谱（HPLC）/气相色谱（GC）/原子吸收光谱AA/粒度仪/X衍射等.四、实施新版GMP的关键内容范例1:固体制剂车间的哪些内容需要设计确认(3)重要辅助设施（URS系统用户需求说明书/技术响应书/系统完成确认书）①洁净空调系统②纯净水系统③压缩空气系统④温湿度控制的仓储系统⑤自动化高架仓库储存系统2、新版GMP实施的质量保证要求：（2）质量保证系统（二部分）（A）在产品的异常情况下应对措施。①客户投诉；②偏差/OOS（实验室超标）/偏差调查（处理）③风险评估④CAPA(纠正和防范措施）⑤变更控制四、实施新版GMP的关键内容①客户投诉企业必须建立一套有效的客户投诉程序，能够正确处理产品有关的客户投诉。投诉可以分成a.与产品质量有关的投诉；b.与产品质量无关的投诉也可分成：a.严重投诉:Ⅰ.严重不良反应（必要时报药监局）；Ⅱ.可能危及患者健康的；Ⅲ.可能需要从市场上召回的。b.一般投诉：其他。客户投诉是产品异常情况的一条反馈渠道2020/1/17四、实施新版GMP的关键内容2020/1/17合格标准内控标准一般偏差OOS杂质含量生产批次②偏差/OOS超标/偏差调查（处理）实验室检测的偏离预定标准的结果OOS（实验室超标）是偏差的一种偏差也可以不是OOS四、实施新版GMP的关键内容22偏差的类型与生产工艺有关的偏差：在生产或QC检验过程中发生的与下列文件或规定不相符的偏差已经批准的批生产记录原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准生产过程控制标准与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的偏差水、电、气（汽）的正常供应设备的正常运行计量器具的校验环境控制结果安全与环境方面条件四、实施新版GMP的关键内容23偏差的严重等级严重：违反法规GMP要求造成成品报废影响企业和产品形象重大:影响最终成品质量，需要复验；违反GMP行为轻微:不影响最终成品质量四、实施新版GMP的关键内容24偏差的调查调查的目的查明偏差发生的原因为制定纠正与预防措施提供依据。调查的时效确认偏差时，5天必须起动调查，30天必须关闭。四、实施新版GMP的关键内容25偏差处理相关部门的职责质量部门：负责组织偏差调查分析和汇总提出纠正和预防措施跟踪纠正和预防措施执行情况相关部门：积极协助有关部门调查偏差产生原因严格按偏差处理意见进行偏差处理对相关人员进行培训及时采取措施，避免类似的偏差发生四、实施新版GMP的关键内容26低风险：1－5中等风险：5－9高风险：10－25四、实施新版GMP的关键内容③质量风险评估(风险评估是危害频次和危害程度的综合结论，评估结果需被量化。)27风险的分类系统风险（设施与人）例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性）例如：质量属性四、实施新版GMP的关键内容28主要的风险管理工具基本的风险管理的简明方法流程图检查表过程图因果分析图失效模式与影响分析（FMEA）失败模式，影响和关键点分析（FMECA）过失树枝分析（FTA）危害源分析和关键控制点（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）风险评级和过滤支持性统计学分析工具四、实施新版GMP的关键内容29质量风险管理工具的选择使用的工具普通详细系统风险（设施与人）系统风险工艺风险产品风险（安全/有效）风险排列与过滤★★★失效模式及影响分析★★灾害分析语关键控制点★★过程流程图★流程图★★统计工具★检查表★★四、实施新版GMP的关键内容30质量风险管理工具：过程图配料g未料沸螣床干燥器包衣压片包装磁分离造粒过筛过筛Air空气ScaleF.Erni,NovartisPharmaEXAMPLE四、实施新版GMP的关键内容31片剂硬度因果关系图©AlastairCoupe,PfizerInc.片子硬度干燥磨粉造粒起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗eEXAMPLE质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）四、实施新版GMP的关键内容32④纠正和预防措施（CAPA）：纠正是“为消除已发现的缺陷所采取的措施”，是针对某一缺陷事件进行的更正。预防措施是针对产生的原因，“消除确定潜在不合格及其原因”是防止不合格发生的措施的需求。四、实施新版GMP的关键内容33⑤变更控制什么是变更？对产品有潜在的变化活动对制造可重复性有影响变化的活动为什么要进行变更控制？GMP就是对质量的一个设计，变更控制就是对原来的设计进行变更。变更的种类主动的/企业进行创新、研发工艺改进，为产品的提高收率或质量。被动的/CAPA纠正与预防措施、审计结果和风险管理（评估）的要求RA（注册部门）负责法律法规要求的变更QA（质量部门）负责与GMP质量有关的变更四、实施新版GMP的关键内容34偏差/OOS实验室超标的原则处理步骤：1.偏差发现2.现场控制3.实验室调查/全面调查4.产品质量风险评估变更控制5.CAPA6.CAPA跟踪四、实施新版GMP的关键内容2