遗传性疾病和儿童疾病

第八章遗传性疾病和儿童疾病第一节遗传性疾病第二节儿童疾病重点难点熟悉了解1.与人类遗传病相关的基因异常及遗传病的类型；2.常见的儿童疾病。常见的遗传性代谢性疾病、分子病和染色体病。遗传性疾病第一节病理学（第9版）（一）蛋白质编码基因突变点突变、移码突变、三核苷酸重复序列突变（三）非编码RNA异常microRNA、longnon-codingRNA一、与遗传性疾病相关的基因异常（二）非基因突变的蛋白质编码基因改变扩增、缺失、异位在亲代和子代之间垂直传递先天性和终身性家族聚集性在亲代和子代按一定比例出现病理学（第9版）遗传性疾病的特征（一）单基因病1.常染色体显性遗传完全显性遗传不完全显性遗传延迟显性遗传2.常染色体隐性遗传3.X连锁遗传病理学（第9版）二、遗传性疾病的类型（二）多基因病多基因病特点1.发病率高、病情复杂；2.家族聚集倾向；3.多个基因微效累加并与环境因素共同作用而致病。病理学（第9版）二、遗传性疾病的类型（三）染色体病病理学（第9版）染色体病染色体数目异常染色体结构异常整倍体改变非整倍体改变缺失重复倒位等臂染色体环状染色体易位病理学（第9版）染色体结构异常（四）其他遗传病1.线粒体病母系遗传，能量依赖程度较高的组织器官，如中枢神经系统、骨骼肌、心肌、肝和肾脏等受其影响。2.遗传印记区改变引起的疾病受精卵形成期，来源于父亲或母亲的等位基因通过甲基化修饰而失活（印记）。印记区等位基因丢失可导致疾病或肿瘤。病理学（第9版）（一）单基因遗传病单基因疾病在亲代与子代之间的遗传遵循孟德尔定律病理学（第9版）三、遗传性疾病举例1.先天性代谢缺陷（inbornerrorsofmetabolism）蛋白酶的分子结构或数量异常疾病原因编码酶蛋白的结构基因突变基因的调控系统异常病理学（第9版）（1）糖代谢遗传病糖原贮积症（glycogenstoragedisease）糖原分解或合成酶缺乏糖原贮积在肝脏、肌肉、心脏和肾脏等分为Ⅰ～Ⅸ型，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉病变为主。Ⅰ型：编码基因突变致G-1-PUT缺乏糖原分解障碍肝、肾糖原贮积Ⅱ型：编码基因突变致α-1,4糖苷酶缺乏糖原代谢障碍骨骼肌、心肌糖原贮积临床表现Ⅰ型糖原贮积症：患儿低血糖，肝肾肿大，严重时酸中毒。Ⅱ型糖原贮积症：患儿心肌收缩无力、心脏扩大，可死于心力衰竭。病理学（第9版）肝糖原贮积症(左：肝细胞弥漫肿胀，胞浆淡染；中：PAS染色阳性；右：电镜下细胞内大量糖原颗粒）病理学（第9版）（2）脂类代谢遗传病Gaucher病（Gaucherdisease）溶酶体内葡萄糖脑苷脂贮积症，属常染色体隐性遗传病。β-GBA基因突变β-GBA酶活性缺乏葡萄糖脑苷脂贮积在肝、脾、骨骼、淋巴结内巨噬细胞的溶酶体中Gaucher细胞形成，病灶内活化的巨噬细胞分泌细胞因子病理学（第9版）病理变化在肝、脾、骨髓和中枢神经系统内见Gaucher细胞。该细胞体积大，直径可达20~80um，细胞浆呈“皱纹纸”样。Gaucher细胞左：细胞质呈“皱纹纸”样；右：细胞质CD68阳性临床表现Ⅰ型：慢性非神经病变型Ⅱ型：急性婴儿神经病变型Ⅲ型：慢性神经病变型病理学（第9版）（3）氨基酸代谢遗传病苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）苯丙氨酸代谢障碍性疾病，属常染色体隐性遗传。典型苯丙酮尿症定位于12q24.1的苯丙氨酸羧化酶（PAH）基因突变。非典型苯丙酮尿症辅助因子四氢生物喋呤生成减少，苯丙氨酸不能被羟化为酪氨酸。病理学（第9版）临床表现大量苯丙酮酸从尿和汗液中排出而有鼠尿臭味。典型苯丙酮尿症患儿出生时正常，几个月时出现症状，智力发育落后，行为异常、多动、肌痉挛或癫痫小发作等。非典型苯丙酮尿症神经系统症状出现早且重，常见肌张力减低、嗜睡或惊厥，智力发育落后明显。病理学（第9版）2.分子病（moleculardisease）（1）血红蛋白病镰状细胞贫血（sicklecellanemia）β基因缺陷引起的常染色体隐性遗传病。β基因突变β珠蛋白N端第6位氨基酸改变形成HbS镰状红细胞血粘性增加、组织缺氧肌肉、骨骼疼痛、腹痛及溶血性贫血异常的血红蛋白病理学（第9版）地中海贫血（mediterraneananemia）血红蛋白中珠蛋白合成缺如或不足溶血性贫血。β珠蛋白基因突变β地中海贫血α珠蛋白基因突变α地中海贫血病理学（第9版）X-连锁隐性遗传（2）血浆蛋白病血友病（hemophilia）血友病A（因子Ⅷ缺乏）血友病B（因子Ⅸ缺乏）血友病C（因子Ⅺ缺乏）常染色体不完全隐性遗传相应基因突变使因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ缺乏凝血活酶减少血液凝固障碍、出血倾向临床表现血友病A和B患者2岁左右发病，终身皮下、肌肉出血，关节积血畸形，轻微损伤或小手术后出血等。病理学（第9版）（3）结构蛋白缺陷病肌营养不良症（musculardystrophy）Duchenne型肌营养不良症（DMD）是最常见的X-连锁隐性遗传病。DMD基因缺失destrophin合成障碍肌细胞膜完整性受影响临床表现患儿进行性肌萎缩、肌无力伴小腿腓肠肌假性肥大。3～5岁起病，爬楼梯困难、特殊的爬起站立姿势，12岁前丧失站立和行走能力。20岁前死于心力衰竭或呼吸衰竭。病理学（第9版）肌营养不良症肌细胞坏死肌纤维粗细不一，纤维组织增生病理学（第9版）（4）受体蛋白病（receptordisease）家族性高胆固醇血症（familiarhypercholesterolemia）细胞膜低密度脂蛋白受体缺陷致病。LDL受体基因突变LDL受体缺陷LDL不能进入细胞、细胞内胆固醇合成增加并入血血浆胆固醇堆积临床表现胆固醇在动脉沉积导致动脉粥样硬化，冠状动脉粥样硬化致心肌缺血、梗死胆固醇沉积于肌腱或皮下，被组织细胞吞噬形成黄色瘤黄色瘤病理学（第9版）（二）染色体病1.常染色体病（autosomaldisease）Down综合征（Downsyndrome）也称21-三体综合征，先天愚型。三种核型①标准型：占95%，核型为47XX(XY)，+21②易位型：占2.5%～5%，多为D/G异位，核型为46XX(XY)，-14，+t（14q21q）③嵌合体型：占2%～4%，核型为46XX(XY)/47XX(XY)，+21病理学（第9版）Down综合征临床表现智力落后特殊面容生长发育障碍多发畸形脐疝病理学（第9版）2.性染色体病（sexchromosomaldisease）（1）先天性卵巢发育不全综合征（turnersyndrome）X染色体完全或部分缺失，女性激素缺乏，第二性征发育不全和原发性闭经。临床表现患者卵巢内无滤泡，缺乏女性激素，导致：外生殖器和乳房幼稚，乳房间距宽患者身材矮小，后发际低，短颈、蹼颈和肘外翻等原发闭经和不育病理学（第9版）2.性染色体病（sexchromosomaldisease）（2）先天性睾丸发育不全综合征（Klinefeltersyndrome）绝大多数患者的核型为47,XXY；少数为嵌合型46,XY/47,XXY。病理变化青春期时睾丸小而硬。睾丸曲细精管基膜增厚玻璃样变、无精子。临床表现青春期时患者睾丸小，成年后不育；第二性征发育不良，胡须、体毛和阴毛少，身材高而四肢瘦长，体表脂肪多；典型病例血浆睾酮浓度降低。儿童疾病第二节病理学（第9版）一、出生缺陷畸形畸化变形序列征综合征出生缺陷病理学（第9版）二、早产和胎儿生长受限羊膜早破胎儿生长受限多胎妊娠宫内感染子宫、宫颈、胎盘结构异常宫内感染病理学（第9版）三、围产期感染经宫颈（上行）感染经胎盘（血行）感染病理学（第9版）四、肿瘤和肿瘤样病变良性肿瘤血管瘤淋巴管瘤纤维性肿瘤畸胎瘤恶性肿瘤白血病淋巴瘤神经母细胞瘤肾母细胞瘤骨肉瘤尤文肉瘤横纹肌肉瘤生殖细胞肿瘤肿瘤样病变异位错构瘤病理学（第9版）病名原发部位白血病非霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤神经母细胞瘤肾母细胞瘤骨肉瘤尤文肉瘤横纹肌肉瘤生殖细胞肿瘤骨髓中前纵膈、回盲部、腹腔淋巴结、外周淋巴结外周淋巴结、中纵膈肾上腺、脊柱两侧交感神经链肾长骨干骺端四肢骨、躯干骨、软组织泌尿生殖道、颌面部软组织睾丸、卵巢、骶尾部、盆腔、纵膈、松果体常见儿童恶性肿瘤的原发部位人类的遗传信息（DNA）通过生殖细胞从亲代向子代传递。亲代将发生改变的DNA（基因突变或表达程序错误）传给子代可引起遗传性疾病。遗传病可分为单基因病、多基因病、染色体病和线粒体病等。儿童遗传病以单基因病和染色体病较常见。单个基因突变涉及糖、脂类、氨基酸、核酸等代谢异常的遗传病；也涉及蛋白质分子结构或数量异常的分子病，如血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病和结构蛋白缺陷病等。多基因病发病率高、病情复杂、有家族聚集倾向，与环境因素共同致病。染色体异常易导致Down综合征、先天性睾丸或卵巢发育不全综合征等。孕期和新生儿感染性疾病常见；出生后一年内的婴儿患病率和死亡率最高。婴儿死亡常见原因包括先天畸形、早产或低出生体重、窒息、肺炎、先天性心脏病、腹泻、败血症、颅内出血和新生儿硬肿症等；一岁以后儿童最常见的死亡原因是意外伤害，其次为先天畸形、染色体异常、严重感染和恶性肿瘤。出生缺陷包括畸形、畸化、变形、序列征和综合征。胎儿生长受限的危险因素包括:①羊膜早破；②宫内感染；③子宫、宫颈或胎盘结构异常；④多胎妊娠。围产期感染通过宫颈（上行）或胎盘（血行）感染病原体。坏死性小肠结肠炎最常见于早产儿，累及末端回肠、盲肠和右侧结肠，肠黏膜和肠壁出现凝固性坏死。儿童肿瘤以良性多见，如血管瘤、淋巴管瘤和纤维性肿瘤，此外，畸胎瘤也常见。儿童常见的恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤和生殖细胞肿瘤等，一些肿瘤就诊时已有远处转移。点击此处添加副标题感谢观看报告人：小明汇报日期：2019.02.21