其他哮喘药物新进展

其他平喘药物哮喘症状气道炎症气道高反应气道重塑仍有一些病人发展成重症、难以控制的哮喘。难治性哮喘（Refractoryasthma（RA），Difficult-to-control-asthma（DTCA））——对常规治疗（包括最大推荐剂量的吸入型糖皮质激素治疗）后症状仍难以控制。约占5%，是临床难题，造成哮喘病情迁延，并发肺源性心脏病、呼吸衰竭，甚至致死。重症哮喘（Severeacuteintractableasthma）——哮喘严重急性发作，经常规治疗症状不能改善，继续恶化或伴严重并发症者。需住院抢救，约占哮喘患者住院病例的10％，其病死率高达9％－38％。★高度重视——积极开发新的治疗哮喘药物。一、S-沙丁胺醇可能减弱皮质甾类药的抗炎作用阿姆利迪斯（WilliamT.Ameredes）美国宾州匹兹堡大学医学院实验——人气道平滑肌细胞培养物中加①地塞米松+R型沙丁胺醇②地塞米松+S型沙丁胺醇检查粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的生成情况。结果：两种沙丁胺醇异构体的培养物和GM-CSF抑制之间有显著差异。①组细胞减少38%，②组减少12%。作者总结，R-沙丁胺醇加强了类固醇的抗炎作用，而S-沙丁胺醇则减弱了该作用。阿姆利迪斯推想，S-沙丁胺醇还可停留在血液中，并进一步减弱抗炎效果。人有某些不良作用”，克立夫兰临床基金会的昂利卡（MarkAronica）说。（R）－左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)△沙丁胺醇消旋体的纯异构体（即单一构体药物），一种新的治疗哮喘药物。△除去了其中的S-沙丁胺醇，因此支气管扩张作用不受S-沙丁胺醇影响。△在体内的吸收率高，与沙丁胺醇相比，疗效更好、副作用更小、所需剂量更小。△有较少的骨胳肌震颤副作用，对于老年人尤为重要。目前评价levalbuterol在急性哮喘发作的应用前景资料还不充足二、白三烯调节剂激素不能抑制体内白三烯合成主张联合应用白三烯调节剂和ICS白三烯调节剂花生四烯酸白三烯白三烯受体5-脂氧合酶（5-LO）5-脂氧合酶抑制剂（齐留通）白三烯受体拮抗剂孟鲁司特普仑司特扎鲁司特DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56根据作用于白三烯代谢途径的不同环节，白三烯调节剂分为两种抑制激素敏感炎症介质(如细胞因子)白三烯受体拮抗剂糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合共同影响气道的炎症过程SampsonDZ.ClinExpAllergy1999;29:1449–1453BarnesPJ.AmJRespirCritCareMed1996;154:S21–S27ClaessonHE,etal.JInternMed1999;245:205–227PriceDBetalThorax2003;58:211–216吸入型糖皮质激素阻断白三烯半胱氨酰白三烯激素敏感炎症介质(如细胞因子)Peters-godenM,etJAllergyClinImmunol2003;111:S37-48糖皮质激素无法抑制白三烯的合成细胞肺泡巨噬细胞肥大细胞中性粒细胞嗜酸粒细胞嗜碱粒细胞单核粒细胞白三烯的合成：减少或：增加：无效每天吸入糖皮质激素的剂量:1444µg933µgPavordIDetal.AmJRespirCritCareMed1999;160:1905-190902468101214对照组所有哮喘患者持续哮喘患者哮喘急性发作48小时内P0.02*P0.05*P0.02**与正常对照组比较即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯痰液中白三烯浓度（pg/ml)研究结果提示——孟鲁司特对于那些用ß2-激动剂治疗无效的急性哮喘病人有更多的即时益处。孟鲁司特显示的的快速治疗哮喘作用可能与支气管扩张有关。按需使用速效2-激动剂按需使用速效2-激动剂可选择控制药物选择一种选择一种加用一种或多种加用一种或多种低剂量吸入糖皮质激素(ICS)低剂量ICS加长效2-激动剂中/大剂量ICS加长效2-激动剂口服糖皮质激素(最小剂量)白三烯调节剂中或大剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低剂量ICS加白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS加缓释茶碱第一步哮喘教育环境控制第二步第三步第四步第五步白三烯调节剂在哮喘治疗中地位三、色甘酸钠类药物代表药有色甘酸钠，主要通过抑制肥大细胞释放炎性介质，起预防哮喘发作的作用，也可抑制嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞的激活，可用于防治过敏性哮喘、运动性哮喘等。色甘酸钠每次吸入20mg，每日3~4次，1个疗程约需2个月。四、酮替芬酮替芬具有很强的匀员受体拮抗作用，也能抑制支气管粘膜下肥大细胞释放炎性介质，抑制细胞内悦葬圆垣释放，并可逆转因反复使用β受体激动剂而下降的β受体敏感性。成人每日2mg睡前顿服，儿童0.08-0.1mg/kg/d，早晚分2次服五、抗生素疗法Lee研究——多西环素或基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂在二异氰酸甲苯酯(TDI)所致哮喘鼠模型中的作用。结果——多西环素降低模型的支气管炎症和气道高反应。可能通过磷脂酰肌醇(-3)激酶途径。抗生素常用于哮喘发作的病人，尤其是在有上呼吸道感染时。但绝大多数病人的呼吸道感染是由于病毒引起，在此情况下缺乏强有力的证据支持（或反对）使用抗生素。因此，抗生素用于哮喘发作还需要大量的样本研究。大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素除具有抗感染作用外，尚对哮喘有一定治疗作用，用药后可使症状、体征改善，一秒钟用力呼气容积（FEV1）升高，气道高反应（BHR）性降低。其作用机制与抑制外周血多形核白细胞（PMNS）产生超氧负离子（O-2）和PMNS的趋化性、抑制淋巴细胞产生细胞因子、抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）等有关.六、速尿速尿是临床常用的袢利尿剂，速尿40mg+NS20ml雾化吸入治疗哮喘，总有效率为74~92.3%，但口服或其他途径给药无效。其抗哮喘机制为松弛支气管平滑肌；抑制气道内肥大细胞释放介质；减少气道内感觉神经末梢冲动的传入；使气道上皮释放具有扩张支气管作用的前列腺素；改善气道上皮细胞的水转移，从而防止粘膜水肿等.七、硫酸镁静脉点滴治疗哮喘，总有效率100%其机制是哮喘发作时，阻止Ca2+内流，有助于解除平滑肌痉挛。Mg2+为天然的钙通道抑制剂，可代替Ca2+或竞争Ca2+载体系统，从而阻止Ca2+内流，使平滑肌兴奋-收缩偶联脱偶联，起到松弛平滑肌的作用。在综合治疗基础上加用果糖二磷酸钠（FDP）5~10mg，每日2次静滴，连续5~7d，有效率100%，明显优于对照组（P0.05）；且治疗组停用FDP及平喘解痉药后，病情无反复，未见副作用。静脉注射硫酸镁治疗急性重症哮喘有效——一些研究显示。一近期安慰剂对照、双盲、随机多中心研究——248例FEV1≤30%的预计值（平均FEV1值占预计值的22.9%）的急性哮喘病人。–①定时吸入沙丁胺醇+静脉用甲强龙+静脉用2g硫酸镁。–②吸入沙丁胺醇+静脉用甲强龙+安慰剂。结果——开始4小时中治疗组病人的FEV1测定值比安慰剂组有明显的改善(48.2%比43.5%,p=0.045)。结论——硫酸镁对于FEV1较低的哮喘病人有明显的治疗作用：如果初始FEV1低于25%预计值，则用硫酸镁治疗后的FEV1可达45.3%预计值，而安慰剂组是35.6%预计值。相反，如果初始FEV1测定值≥25%预计值，应用硫酸镁治疗则无益处。九、免疫调节剂由于哮喘属免疫系统的过敏反应，又与病毒感染等其他因素有关，所以应用免疫调节剂，能增加患儿的免疫功能，抵抗各种感染，可大大减少哮喘的发作。常用的有胸腺肽、核酪、转移因子、卡慢舒糖浆、乳珍、中药黄芪等。一般在由感染诱发哮喘者应用较多，应用时间约3个月至半年。但若以过敏性哮喘为主，单用这类免疫调节剂并不恰当，应采用综合治疗。免疫抑制剂、抗代谢药大环内酯类抗生素（克拉霉素）甲氨蝶呤，环孢素A，静丙，氨苯砜，秋水仙碱，羟氯喹等十、免疫抑制药免疫抑制药对哮喘有一定的治疗作用，适用于激素依赖性哮喘患者。常用的有氨甲蝶呤和环孢菌素等。MTX作用机制为抑制细胞免疫或抑制炎性介质释放。小剂量MTX治疗激素依赖性哮喘患者，每周口服或胃肠外给药10-15mg，症状控制后，逐渐减少激素用量，至最小维持量或停用，然后渐减少MTX量。–用药过程中应注意肝毒性和白细胞减少。为消除MTX的抗叶酸副作用，可加用叶酸治疗。–环孢菌素初始量5mg/kg，分2次口服。十一、免疫疗法嗜酸粒细胞、肥大细胞、Th2淋巴细胞等炎症细胞在哮喘发病机制中起着关键作用。一些免疫疗法——调节Th2细胞因子的活性或增殖（例如IL-4和IL-5拮抗剂）、趋化因子受体（如CCR3）拮抗剂、白细胞黏附分子抑制剂（如晚期抗原4）或信号途径（c-JunN末端激酶和Syk激酶抑制剂）均是调节炎症细胞的重要因素。不过这些具有潜力的治疗新药的疗效与安全性尚需进一步的临床研究加以证实。免疫疗法抗原特异免疫疗法(SIT)–1998年WHO正式肯定使用经标化变应原对变应性疾病（包括哮喘）作脱敏治疗的效果。–新近指出，SIT对许多花粉(包括花草、豚草等)、屋尘螨及少数动物毛屑(如猫)引起的过敏性哮喘有效。–同时将变应原提取物(AE)更名为变应原疫苗(AV)。–规定必须使用标准化的AV，目前条件下由屋尘、细菌、白色念珠菌和毛癣菌制备的AV不能用作SIT。–经皮下注射AV的疗效已经确定。–近年尝试——口服、气管内或鼻腔内滴注进行SIT。唯舌下给药途径显示出良好的疗效和安全性，可作为对皮下注射耐受性差或有严重不良反应患者的选择。免疫疗法SIT目前研发——编码特异变应原蛋白质的质粒DNA(ｐDNA)。–动物试验——ｐDNA进行SIT可降低血中IgE水平，肺嗜酸细胞(EOS)浸润，并且只需注射2～3次即可获持久免疫。–其作用机制包括了SIT和诱导Th1型细胞分泌细胞因子的双重作用。–应用无致敏性变应原、变应原片段或肽类等进行SIT可能是今后研究的方向。免疫疗法SITSIT的作用机制–降低气道对变应原特异反应性，但并不能完全阻断对变应原的反应，而是提高其反应阈；–SIT调节Th1/Th2型淋巴细胞之间的平衡^减少Th2型细胞因子如白细胞介素4(IL-4)、IL-5的分泌，从而抑制气道EOS和肥大细胞浸润及IgE的产生；^上调Th1型细胞因子如IL-12、γ干扰素(γIFN)的分泌，后者具有抗过敏及抑制Th2型细胞的活性。-通过对抗原提呈细胞的作用而阻断变应原诱导的变态反应的发生。–SIT治疗成功的关键在于选择合适的患者，应用标准化的AV，坚持足够疗程并与抗炎对症药物联合应用。–有0.006%～0.1%患者在SIT期间发生全身不良反应(包括哮喘发作、荨麻疹、过敏性休克、甚至死亡)，–主张当患者的一秒钟用力呼气容积(FEV1)或最大呼气流(PEF)＜预计值的70%时，应暂时停止SIT治疗。因此，临床上应避免滥用SIT。免疫疗法奥马佐单抗（Omalizumab）供人体使用的重组抗人免疫球蛋白IgE单克隆抗体——已研制成功——一个人体化的嵌合体IgG1单克隆抗体。（ItselectivelybindstocirculatingimmunoglobulinE(IgE)and,thereby,preventsbindingofIgEtomastcellsandothereffectorcells.TreatRespirMed，2004，3：183-199.）多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究结果——轻度哮喘患者首次静脉注射2mg/kg，即可降低血IgE水平，多次注射后可明显抑制(但并未消除)变应原诱导的哮喘速发反应和迟发反应，并改善哮喘症状。另一项在317例中—重度哮喘患者中进行的为期12周的临床研究结果显示，Omalizumab治疗后中—重度哮喘患者的症状、肺功能均明显改善，血清IgE下降，并且使患者口服或吸入糖皮质激素所需剂量减少了41%～65%。仅个别患者出现荨麻疹。该药物为包括哮喘在内的I型变态反应疾病患者提供了颇为