24多发性硬化

多发性硬化的诊断和治疗进展安徽中医学院神经病学研究所胡纪源免疫学支系神经免疫学重要组成部分脱髓鞘脑病原发性(IDE)继发性(SDE)表1.IDE的分类Ⅰ、正常发育髓鞘引起的脱髓鞘疾病1.多发性硬化及其边缘疾病1)多发性硬化(含视神经脊髓炎)2)弥漫性轴周性脑炎(Schilder脑硬化)及获得性Schilder病(acquiredSchilderdisease)3)同心园硬化(Balo病)及层状脱髓鞘脑病2.急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis,ADEM)1)疫苗接种后脑脊髓炎(postvaccinalencephalomyelitis,PVE)：包括狂犬病、乙脑、牛痘、风疹、百日咳及白喉等疫苗接种后2)感染性疾病后脑脊髓炎(postinfectionsencephalomyelitis,PIE)：包括出疹性感染性疾病(如麻疹、风疹、天花、水痘、猩红热)和流感、腮腺炎、百日咳等感染后。Ⅱ、髓鞘发育缺陷性疾病：主要是白质营养不良症(leukodystrophies)1.正染性脑白质营养不良(orthochromaticleukodystrophies,OCLD)1)单纯型脑白质营养不良(pureleukodystrophicform)2)特殊型脑白质营养不良(Pelizaeus-Merzbacher型)3)合并型如伴斑痣性病错枸瘤病的OCLD,伴小头和厚脑回的OCLD(Norman型)等2.异染性脑白质营养不良3.肾上腺脑白质营养不良多发性硬化的分型1.缓解复发型：多数(约3/4)的MS病程表现为本型。起病较急，一次性发作后症状和体征完全或部分缓解，临床稳定约数月至数年，但反复复发，其中约1/4在1年内复发，约1/2在3年内复发，复发时出现原有症状或增添新的症状和体征。但部分病人可转为继发性进展型。2.继发性进展型(缓解-复发-进展型)：部分病人(约40％)在经过多次反复缓解、复发过程后，病情复发后不再缓解而逐步进展。3.慢性进展型：少数患者(约10％～20％)隐匿起病，病情逐渐加重，整个病程无缓解和稳定。4.良性型：少数患者(约10％～20％)起病急骤，而症状和体征可完全或基本缓解，神经功能长期保持基本正常，无复发。图1.MS分型图解表2.MS各型临床特征类型发生频度起病年龄与性别病程神经功能缺损良性型少见急性年轻女性多见迅速缓解，很少复发极少残留神经缺损征缓解复发型多见急性不定反复发作与缓解部分或完全恢复(缓解期)继发性进展型较多急性不定经多次发作-缓解后不再缓解，渐渐进展残留严重神经功能缺损慢性进展型少见隐袭中年男性多见缓慢进展，无缓解神经功能缺损进行加重多发性硬化的诊断表3.Schumacher等人的MS诊断标准1．在神经系统检查中必须具有客观异常(体征)；2．在神经系统检查以及病史中，必须具有存在两个和两个以上的中枢神经异常病灶；3．这种客观异常主要见于白质及其通路的病变；4．有以下两种病程经过：(1)每次发作至少要持续24小时，二次复发必须间隔一个月以上；(2)症状慢慢或阶段性进行持续6个月以上；5．发病年龄自10岁至50岁；6．所有症状不能用其他疾病来说明，而且必须由精通神经病学的医师进行检查、确定。表4.日本厚生省制定的诊断标准1.多发性硬化(MS)a.发病年龄15～50岁(年轻成人占多数)b.根据临床症状判定中枢神经系统内有多发性病灶(在脑、脊髓、视神经等有2个以上病灶)c.有症状的缓解和再发(时间上的多发性)d.在病程经过中能排除其他疾病(肿瘤、梅毒、脑血管病、颈椎病、血管瘤、SMON、神经白塞氏病、脊髓小脑变性病等)2.视神经脊髓炎(Deric病)急性两眼视力障碍(视神经炎)和横贯性脊髓炎相继起病(数周之内)，本症为MS的一部分。3.可疑的MS在a～d中不管缺那一项者(参考)表5.Poser等MS诊断标准(1983)分内发作临床证据副临床证据脑脊液OCB/IgGA、临床确诊*CDMSA1*CDMSA22221和1B、实验室～支持确诊ΔLSDMSB1ΔLSDMSB2ΔLSDMSB3211121或和11+++C、临床极可能确诊**CPMSC1**CPMSC2**CPMSC3211121和1D、实验室～支持极可能诊断ΔΔLSPMSD12+Poser等诊断标准的解释1.发作：是指病人一次出现一种或多种神经功能障碍的症状，持续达24小时以上者谓之一次发作。这种发作可能经客观的证实或在过去史中询及。2.临床证据即临床证实的脑病灶(Clinicalevidenceofalesion)：是指通过检查，有经验的医师发现或以往检出并有记录证实的神经功能障碍体征。即使以后不再出现也是可以认可的。3.临床证实的副症状(Paraclinicalevidenceofalesion)：通过热浴试验、诱发电位检查、影像学等各种检查证实中枢神经系统存在病灶，这种病灶可能曾有过症状，但在临床未能证实确切存在有相应的神经功能障碍的体征。4.脑脊液OCB/IgG＝脑脊液寡克隆区带阳性或IgG合成率增高。Poser等诊断标准应用的局限性尽管Poser诊断标准优于其他现有的诊断标准，但是经过十多年的临床应用，发现它仍然存在不少缺陷。例如，Poser等诊断标准中的CDMS，必须具备有2次发作，否则，最多只能诊断为CPMSC2或C3。而实际上，在MS的4个临床类型中的2个类型：慢性进展型和良性型，如应用poser等诊断标准则都不可能被确定诊断为多发性硬化；另一方面，即使是另2个临床类型缓解复发型和继发性进展型的次初发作患者，也不可能被确诊。由此可见，尽管poser等诊断标准具有“特异性”较高，即不易将其他疾病误诊为MS的优点；但同时也必定存在“敏感性”欠高，即易将部分MS尤其是初次发作的MS患者延误诊断，而失去MS早期诊断和早期治疗的机会，影响病人的预后。MRI扫描在MS早期诊断的重要性MRI上MS病灶的特征1)好发部位：脑室系统周围尤其是侧脑室周围的深部白质和与大脑白质、大脑皮质边缘地带的白质部位最为常见。2)病灶形态和大小：MS的病灶大小不一，小病灶多数为卵圆形或椭圆形，且其长径方向往往与侧脑室前后方向相垂直；较大病灶多为融合病灶，形态往往不规则。3)病灶以T2加权呈高信号最为显著，这是由于在急性期MS反映了脱髓鞘病灶伴水肿，慢性期MS则反映了胶质细胞增生所致。在中老年患者，多发性硬化病灶与腔隙梗死灶的区别除以上3点可资鉴别外，Bastianello等(1990)不少学者指出应用Gd-DTPA行MRI造影有助于二者的鉴别，一般而言，MS的脱髓灶多有加强效应，尤以新病灶加强效应更明显；大部分无症状性脱髓鞘灶增强效应则为一过性，约在1个月后消失。多发性硬化的治疗进展一、从病型(良性型、缓解复发型、缓解复发-进展型及慢性进展型)及其病期以判断疾病是否存在活动性。1.临床表现新的临床症状体征出现或既往的残留症状体征恶化及其恶化程度；2.脑脊液(1)脑脊液细胞数增多及其细胞膜抗原的细胞病理学分析，如功能性细胞亚群CD4、CD25的分析(T细胞按其CD抗原及在免疫应答中功能不同，分成若干亚群，其中以CD4+T细胞及辅助性T细胞(Th)较重要)，如CD4+、CD25+细胞数增多，70％支持MS的诊断；CD4+、CD25+(活性化辅助性T细胞)支持MS活动性；(2)血及脑脊液中各种细胞激肽及它们在单核细胞内mRNA的增加，细胞粘附分子(如细胞间粘附分子1CAM-1等)和其他炎症关连分子等的增加。以上各种指标都属于代理指标(surrogatemarker)。3.MRI定期的、同一条件下的图像，与以前图像的指标比较，常藉此以评价这一阶段的活动性1)T2加权的新病灶数和其面积或/及旧病灶面积的增加；2)作为提示血脑屏障障碍极为有用的指标：Gd-DTPA造影时病灶数及病灶面积增加，对判断MS活动性极具临床参考价值。3)T1加权在反映大脑、小脑、脑干、脊髓等中枢神经系的萎缩和其与认知功能障碍及疾病严重程度、长期的神经功能障碍的相关性较高，并且在较早期出现显著萎缩者，提示其此后进展速度较快，是须要长期治疗的指标。二、根据长期观察所见的病程缓解情况，从循证医学证据分级和推荐强度，以选择能有效保持长期缓解的方法表6根据循证医学证据分级和推荐强度资料的确凿性证据推荐等级推荐依据Ⅰ级：前瞻性、随机对照研究(RCT)△1、主要结果明确；2、入组标准、排除标准明确；3、说明理由的脱落和交换倒数少，无偏倚性；4、统计分析合理、可靠；*A：有效A级推荐（必须具下列1项）1、至少有一项Ⅰ级证据2、至少有二项Ⅱ级证据Ⅱ级：1、符合上述1～4项中的三项2、前瞻性、相匹配组的队列研究*B：极可能有效B级推荐（必须具下列1项）1、至少有1项Ⅱ级证据2、至少有3项Ⅲ级证据Ⅲ级：治疗前后自身对照研究，或配对病例对照研究*C：可能有效C级推荐：至少有2项Ⅲ级证据Ⅳ级：非对照研究；病例总结，个例报道或专家个人意见D：资料矛盾，疗效未被确证U级：暂不推荐*对特殊病例可能无效甚至有害△RCT被循证医学视为医学证据的“金标准”，为Ⅰ级证据，属A级推荐强度*适应缓解复发型(此型为最常见类型，急性起病，反复发作，每次发作后大部分缓解，多遗留部分症状体征，缓解期数月至数年)的确切疗法(A级推荐)：IFNβ1b及IFNβ1a及Copolymerl*适应慢性进展型(隐匿性起病，缓慢进展或阶段进展，病残重)的确切有效疗法(A级推荐)：IFNβ1b*活动性、进展性强的病例，在活动、进展期间确切适应的疗法：Mitoxantrone(米托蒽醌，广谱抗肿瘤药)：(1)减少RRMS的复发率(B级推荐)；(2)对CPMS有效(C级推荐)；(3)但毒性太大，不用于临床。*对初次发作的MS，具有抑制脑萎缩和抑制复发作用的疗法(但尚缺乏长期大样本临床观察资料)：MPPT(定期反复实施或单次治疗)：(1)适用MS急性发作的治疗(A级推荐)；(2)无可靠证据证明小剂量泼尼松预防MS复发(Ⅱ级证据)；(3)无可靠证据证明，短期应用MPPT能使MS长期缓解。*用于活动性强的缓解复发型(A级推荐)，对慢性进展型可能有效，但缺乏确凿证据：Glatirameracetate：(1)能减少RRMS复发率(A级推荐)，(2)减少MRI上病灶严重程度。*双盲试验已证明对活动性、进展性高的病例有希望的疗法：Cladribine(克拉利平，腺酶类衍生物)：(1)能减少RRMS和CPMS的MRI病灶强化(A级推荐)；(2)不能改变病程，不能减少发作频率和病程进展(Ⅲ级证据)。因此该药尽管MRI检查有效，而临床未见疗效。*经大样本双盲试验实施过程报告为安全、有效的疗法：IVIG、Antegren：(1)可能减少RRMS复发率(C级推荐)；(2)对减缓疾病进展无影响（Ⅲ级证据）。*一般观察有一定临床疗效(C级推荐)，但应与该药副反应综合考虑其利弊，并不能作为有用的常规疗法：硫唑嘌呤*文献有报告轻度有效，但尚需进一步大规模试验证实的疗法：CTX(环磷酰胺)：(1)可能对CPMS病程无影响；(2)对年轻的CPMS可能有益(U级)。*轻度有效，但尚必需进一步大规模试验予以证实：MTX(氨甲蝶呤)：可能有利于影响其病程(C级推荐)。*近期(6个月)观察有效，尚未证明远期疗效：血浆置换疗法目前认为有临床疗效的几种治疗方法的实施MPPTMPPT是指在数天(一般为3～5天)内，每天给予超大剂量的甲基强的松龙(PSL)静脉滴注，使自身免疫性疾病有可能得到迅速诱导缓解，然后再予以小剂量糖皮质激素口服短期维持治疗，俾获得较好的长期缓解的一种疗法。机理糖皮质激素进入体内后，经被动性扩散，通过靶细胞的细胞膜，与细胞内皮质激素受体(GR)相结合，并进入细胞核内。根据近年分子生物学的研究认为，皮质激素疗法的疗效，取决于对炎症所产生的核内复制因子异常蓄积的中和，因此异常蓄积的程度是决定皮质激素用量的关键。倘若核内复制因子蓄积轻微时，只需少量的活性型GR便可以中和；但高度蓄积者，则必须大量的活性型GR。至于决定核内活性型GR的浓度