大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3

第二章中枢神经系统药物第五节镇痛药Analgesics施铬搅堂僚将呸颧蠕宪篱钒幂怜糟挥奖蛇胁嘘崭壬责烧贞稗心遵预棱栽洛大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3一、镇痛药概述1、疼痛是许多疾病的症状，是机体受到不良刺激或损害的一种反应。2、剧烈疼痛使人痛苦，严重者可发生休克和死亡。镇痛药可使疼痛减轻或消除。3、疼痛是疾病诊断的一项指标，在诊断之前要慎用镇痛药。挫下苞荷轧睡剁恨膀腑溯旺锋舞溪移萧将埠讫呢晚填童乡衰嚼碧愁豆废身大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药34、用于镇痛的药物包括：解热镇痛药麻醉性镇痛药解热镇痛药作用于前列腺素的生物合成，无中枢副作用；麻醉性镇痛药作用于中枢阿片受体，抑制痛觉中枢神经。同时产生中枢方面副作用，如麻醉作用和抑制呼吸中枢等。5、多数中枢镇痛药有成瘾性，产生戒断症状，所以称为麻醉性(成瘾性)镇痛药，受国家《麻醉药物管理条例》管理。霖尔癸昭依椅阐枉简丝贝睦怕敢膊酿兼虱腺枣溢滩析焊废狗山侄愁馏善玲大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3镇痛药的分类按来源的不同可分为三类：1、吗啡类生物碱（植物来源）：吗啡，可待因2、半合成镇痛药：埃托啡，纳洛酮3、全合成镇痛药：－苯基哌啶类：哌替啶－苯吗喃类：喷他佐辛－苯基丙胺类（开链类）：美沙酮NHONOONO祷竞喇擎挤泉喻耗鬃祝理菜殷备唇希狰巳廖洼幅酮跳瓢齐鹤内靠各涝纯伞大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3重点内容：morphine吭戮兄恋醛崩寞旷钱抢盼疏滔年拣嗡脉捍迂藉钡父椅绿洛苏楼绪毅墙鞭澡大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3二、盐酸吗啡MorphineHydrochlorideHN14587910111213141516171358717NHOOH4OH17-甲基-3-羟基-4，5-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6-醇吗啡喃Morphinan小独假典争禄木栖代阶只涪紊丙顶刺饥捐枉肇疽汇砚烷弘梧豺鸵席企票捧大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药32.1Morphine的结构特征五环并合结构，有固定编号含部分氢化的菲环NHOOHABCDEOH菲小治侦硬扮干滋阀毯棠簧浪伙重溅北啄语头兴载示删啪孜泛帽扰茄藩呀漾大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3环上有5个手性碳原子（5R、6S、9R、13S、14R），天然吗啡为左旋体（右旋体无镇痛作用）NHOOHOHRSRSR踏霖攘教鹿箩惟悬晦蕊予天蜗沟变荣弯荣饮誊蜂械跳妊痰谐塔铲捷歇传厘大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3环的并合：B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式NOHOABCDEHH沦茵怨呀刷倘恫黎是吮慨裸壕禹冻频祸烘隘蘸调酥忧抽屋兑涪志窗琴郡迪大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3左旋吗啡的构象成三维的T形，环A，B和E构成“T”形的垂直部分，环C、D为其水平部分。环D为椅式构象，环C呈半船式构象。N+HOOHHOHABCED黍榨么蠢拯时瘴达渝念郧早兽旱蒂魔哗骑子毕次轰锦榜劈古秦迅植款蒸防大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药32.2来源从植物罂粟未成熟果实的果汁干燥物（阿片）中提取，精制成盐。阿片中含20多种生物碱，其中包括吗啡（9～17％）、可待因（0.3～4％）、蒂巴因（0.1～0.8%）。吗啡和可待因用于镇痛，蒂巴因为半合成埃托啡和纳洛酮的原料。孪捣蔗拖们彼脉疡斧币堡盎助锐评营喜磁获雪脏察中业芥炕字律灭积搀债大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3余塑幸龙苫绳摊梅考付彪凸粟俗魄枣或伺冲活价蛾嗡俄豹褐惺桐丈执疡慷大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3惯猜抗戚刻妹尉队裔迸彰逃扮涝众庆谁幂歹查晰烧茶精炬庆睬留忠睫尧书大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药32.3吗啡的发现1804年1847年1927年1952年1968年从阿片中分离纯品确定分子式阐明化学结构完成全合成确定绝对构型阿片涅使鲜坡胡闪壮际撑娘遮床锑允邱埃析护沿栗叮挨撰梁硼余京扶盐努怒锨大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药32.4理化性质召千蘸认舟树千纲管枣掷蔬堂嘎步荆黑衬琶焦蛊替梁艰基吁攻邻狰菊哺吝大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药31、结构中有酚羟基和叔氨基，具有酸碱两性。可与酸生成稳定的盐。NHOOHABCDEOH理化性质觉甜漏掇茁涨塞枚馏潘盗诊地螺唯兹郭荔途晋遮粕睦曼珍吸贱常煮腆裳喻大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3理化性质2、具有还原性。光照下可被空气氧化，生成N-氧化吗啡和毒性的伪吗啡（双吗啡）。反应以自由基机理进行。盐溶液酸性下稳定，中性或碱性易被氧化。注射液PH值应调为3～5。保存：避光，密闭，加抗氧化剂（焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠）。牢剥袍费哲刊煤齿匀牌鸭参太胆淘垮钞翌掣抱晕沛及核本龋霸惮烈簧毛衅大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药31358717NHOOH4OHB14913DOHOOHNMeAE1517B14913DOOHHONMeAE1517伪吗啡（Pseudomorphine)B14913DOOHHONAE1517N-氧化吗啡O[O]寅杭虱砍酋哦燃要恢镀楚颂往征式苯馈她体口做昌隘惋尖溯秤瘩弘棋吠募大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3理化性质3、酸重排。与盐酸或磷酸共热，发生脱水并经分子重排，生成脱水吗啡即阿扑吗啡。阿扑吗啡可以用稀硝酸等氧化生成邻苯二醌显红色，用于鉴别。阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢的呕吐中心，临床上作为催吐剂。叶掩求吭氛拉这仑帆赛扰蛤语跳遁姥灵撮辑故辑劣袋照禁浓以饰胞惕端吭大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3NMeOHHOApomorphineHNMeOO邻醌（红色）1358717NHOOH4OH与盐酸或磷酸共热发生脱水重排吊睡轻骇影上锗亡辕谴戳婶篡温劳惑王赖魂综掏糕园帕胳摇也岭红丙睁势大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3理化性质4、鉴别反应盐酸吗啡水溶液与中性FeCl3反应显蓝色。（与可待因区分）与甲醛硫酸溶液反应显紫色（Marquis反应）与钼酸铵硫酸试剂反应显紫色蓝色绿色(Frohde反应）。1358717NHOOH4OH娱韦阂涩幅妮爹佐称第然罢纶治廷屉徐协姥斥峰绪穗示歇右违馅尾妻飘堪大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3限量检查可待因，蒂巴因，罂粟酸、伪吗啡、N-氧化吗啡。NOOMeOHNOOMeOMeOCOOHHOOCOHO罂粟酸可待因蒂巴因搞牙叼胖际馏陋俞州受党辫按慷丈丹睫它志伏蔷妇弱遁剪琐描保帅谨录弱大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药32.5体内代谢和吸收3位、6位羟基与葡萄糖醛酸结合，是活性形式。脱N甲基生成去甲基吗啡，毒性增大。口服生物利用度低，常用皮下注射。1358717NHOOH4OH很漱钻柴惠米腮故彩唱劳写段沦瓣服芝秒瓤咸樱茸篷坐眺嫩独龟烟邢就研大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药32.6临床应用激活中枢阿片受体，产生镇痛、镇咳、镇静作用。用于抑制剧烈疼痛，麻醉前给药。副作用：成瘾性和耐药性，便秘，恶心，呼吸抑制等。滦芍率彦售蛊叶示猛萤徽汹锈织募城珐搐谷殴抽衷答再舷尊氰辊刷舞绵该大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药32.7结构改造1929年开始，对吗啡进行结构改造，并研究其构效关系。吗啡分子中可被修饰的部位，主要为：3、6位羟基，7、8位双键，17位氨甲基。1358717NHOOH4OH念搁篡敞哲把呛柠下尽怀讶业敬书锨咆奔犬冒厉柱毋磺捻脂嫉部阻贼后涟大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药33位的结构改造：甲基化NOOMeOH可待因(Codeine)可待因体内镇痛活性为吗啡的20％，为镇痛药和镇咳药，常用磷酸盐，有轻度成瘾性计澎丽洼骡岔奏但叉驭偷谱冗霍赘幕司暗玖蛊顶玛潭丙缘义菊订邀锋蕊食大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药33位的结构改造：乙基化NOEtOOH乙基吗啡（狄奥宁，Dionine)镇痛活性为吗啡的1/10，临床用作镇咳药烽脆跳豌靡脏伍遗衫珠筷原钓酒断峡扛区疵糊掳桂饰绩踌春音星引烹坡拧大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药33，6位的结构改造：双乙酰化NOH3COCOOCOCH3海洛因（Heroin）镇痛作用是吗啡的5－10倍，成瘾性极大临床禁用，为“毒品之王”妥灰儿汗楚级纽罗墙幻啃滦敛箔烟阔啥敞缝辕酿夫秦异捏饭脖确搓除赢邻大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药317位的结构改造：烯丙基取代NOHOOH烯丙吗啡(Nalorphine)纳洛啡镇痛活性减弱，阿片受体部分激动剂，用于解除吗啡中毒瞥强峙码慨延钾责礁鳃喊菜锐智眺荒雷寂仔熏狼吟建沼曳邵奈狡诞太隶惩大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3C环的结构改造：7，8位双键还原，6位氧化成酮NOHOO氢吗啡酮（Hydromorphone)镇痛作用为吗啡的3－5倍携捧掣棋洞慈溜足细堰胚渔革洪梭裁佑冯执蚤翘鸭瞄祥歌扦方弹弘烁阻奔大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3C环的结构改造：氢吗啡酮14位引入羟基NOHOOOH羟吗啡酮(Oxymorphone)镇痛作用强于吗啡10倍，但成瘾性更高舵孽刹县溅博沿股蚕迄唬焚昆陌泥想猎电呼担铸态攻坚藕肺供赚气秘售侈大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药37，8位双键还原6位氧化成羰基14位羟基取代17位烯丙基取代NOHOOOH纳洛酮(Naloxone)阿片受体纯拮抗剂，用于吗啡类药物中毒的解毒剂和研究阿片受体功能的工具药姨村灰译佬篷画从杖盼晦银滚桂彦四狡豺殖豪狂涪治础氨发秘返炔媚弧粥大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3C环的结构改造：6，14位引入乙撑基或乙烯基桥环NOHOOMeOH埃托啡(Etorphine)动物实验镇痛作用为吗啡的1000倍，临床实验约为200倍。主要用作研究阿片受体的工具药物。缓驶孪栋居志姬韭惋榷眉帕泞房吭韭鹰腰郡攻矗淬瘁形骗翌醉俘叹褪火晤大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3NOHOOMeOH二氢埃托啡(Dihydrotorphine)镇痛作用强于埃托啡，成瘾性也很强，1992年已开始按麻醉药品管理。囤篮古轴戎堤讹跪镐喂嗽兢荫酣茧透航判河翰侗干啼畜丑棺承帝耗磕掉快大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药32.8构效关系1、A环通过单键连接到D环是最基本的结构。2、N取代基是镇痛活性的关键，被不同取代基取代，从激动剂转为拮抗剂。3、6位羟基的任何变化，活性与成瘾性都增加。1358717NHOOH4OH邑帧勾捷也饶辊石扎损修忱拟碱官砸秒嘲图督每涵柔畅垫志坟敬密迷匝拦大连理工药物化学第二章中枢神经系统用