第四十一章 氨基糖苷类抗生素讲述

第七章氨基糖苷类抗生素菌落菌丝孢子第一节氨基糖苷类抗生素概述发展史定义种类特点作用机理一发展史1944年链霉素（Streptomycin），1948年新霉素（Neomycin），1957年卡那霉素（Kanamycin），对绿脓杆菌效果不好；1963年庆大霉素（Gentamycin），对绿脓杆菌有特效；1967年妥布霉素（Tobramycin），1970年紫苏霉素（Sisomycin，西索敏新），1971年合成双去氧卡B（Dibekacin），1972年丁胺卡那霉素（Amikacin），1982年开发成功乙基紫苏酶素（Netimycin）氨基糖苷类抗生素·分类阿米卡星、奈替米星氨基糖苷类天然：半合成：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大观霉素、庆大霉素、小诺米星二定义氨基糖苷类抗生素来源链霉菌、小单孢菌等所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，包含氨基环醇，氨基糖和糖组成。水溶性好，性质稳定，抗菌谱广，主要针对G-杆菌，静止期杀菌药物。不需皮肤过敏试验，用药方便，与β－内酰胺类抗生素有协同等特点。HNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNCH3OHOOOHHNCH3HOHOHOOHC链霉素三临床应用的种类抗结核杆菌作用的氨基糖苷（链霉素、卡那霉素）抗绿脓杆菌活性的氨基糖苷（庆大霉素、妥布霉素等）抗革兰氏阳性菌与阴性菌，不抗结核杆菌与绿脓杆菌的氨基糖苷（核糖霉素、卡那霉素B）具有特定用途的氨基糖苷（大观霉素、巴龙霉素，新霉素等）四特点这类抗生素都呈碱性，通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床。口服给药时，在胃肠道很难被吸收。注射给药时，与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，因此对肾脏产生毒性。此类抗生素还有对第八对脑神经有毒性（耳毒性）、引起失聪，神经肌肉阻断和过敏反应。五作用机理（抑制细菌蛋白质的生物合成）于细菌核蛋白体30S亚基结合，使其不能形成30S始动复合物；引起辨认三联密码错误抑制70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动；抑制肽链延长，并使第1个tRNA自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成；抑制70S复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行。核糖体循环50S30S5′50s30SAUG3′CgrowingpolypeptidedirectionofmRNAtranslationaminoglycosideDBAAUGAUG5′3′AUG5′3′AUG5′3′AUGAUG5′3′5′50s30SAUG3′CgrowingpolypeptidedirectionofmRNAtranslationaminoglycosideDBAAUGAUG5′3′AUGAUGAUGAUG5′3′AUG5′3′AUGAUG5′3′AUG5′3′AUGAUGAUGAUG5′3′AUGAUG5′3′AUGAUGAUGAUG5′3′氨基糖苷类抑制70S始动复合物抑制终止mRNA错译核糖体循环药物摄取的减少主动外排酶的修饰钝化作用核糖体结合位点的改变细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制六抗菌谱1、各种需氧G-杆菌：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、志贺菌属和枸橼酸杆菌属；2、对沙门菌属、沙雷菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用；3、对MRSA和MRSE也有较好抗菌活性。4、抗菌谱基本相同，链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。第二节常用氨基苷类药物一、HNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNCH3OHOOOHHNCH3HOHOHOOHC链霉素链霉素(AminoglycosideAntibiotics链霉素streptomycin从链霉菌培养液中分离获得；1944年用于临床，水溶液稳定，保存一周。第一个应用于临床的氨基糖苷类；第一个治疗结核病药物；常用其硫酸盐对G-杆菌（活性低）；对鼠疫、土拉菌病（有特效）；结核杆菌（有效，包括脓腔和干酪化脓腔）溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌引起的心内膜炎（联合青霉素）【抗菌活性】1.对结核菌敏感，用于各种结核病。2.鼠疫、兔热病（首选）3.肠球菌、链球菌引起的心内膜炎（与青霉素合用为首选治疗）最易引起过敏反应；耳毒性常见；其次为神经肌肉麻痹；肾毒性发生率较低。【不良反应】从小单胞菌的培养液中分离获得【抗菌特点】各种G-杆菌尤其沙雷菌属感染；铜绿假单胞菌所致严重感染（联合羧苄西林）；G+：肠球菌、葡萄球菌或草绿色链球菌所致严重感染（联合青霉素或其它抗生素）庆大霉素二、庆大霉素C及其衍生物(GentamicinanditsDerivatives)庆大霉素类的化学结构基本结构OR2HNR1HCH2NH2NHONH2OOHOH3CHNOHOCH3药物R1R2庆大霉素C1CH3CH3庆大霉素C1aHH庆大霉素C2CH3H沙加霉素HCH3抗菌作用强，常首选治疗常见G-菌感染。1、广泛用于G-菌感染，常首选。2、抗绿脓杆菌有效，常合用梭苄西林，不混同静滴。3、常合用梭苄西林、头孢类治疗病因不明的G-菌混合感染。4、口服用于肠道感染及肠道手术前给药。临床应用耳毒性肾毒性神经肌肉阻滞过敏反应（偶见）【不良反应】三、卡那霉素(kanamycin)从链霉菌培养液中分离获得【抗菌特点】常见G-菌；结核杆菌；不良反应多，疗效不突出，现已被庆大霉素、妥布霉素等取代；仅用于抗结核病的第二线药。卡那霉素及其衍生物(KanamycinanditsDerivatives)卡那霉素类抗生素的结构基本结构OHOH2CHOH2NHOHOH2NNH2OOOR1R2R3CH2R4药物R1R2R3R4卡那霉素AOHOHOHNH2卡那霉素BNH2OHOHNH2卡那霉素CNH2OHOHOH妥布霉素NH2HOHNH2妥布霉素(tobramycin)从链霉菌培养液中分离获得，也可由卡那霉素B脱氧获得。【抗菌特点】抗肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属等G-杆菌包括铜绿假单胞菌﹥庆大霉素但抗其它G-杆菌﹤庆大霉素葡萄球菌有效对耐庆大霉素菌株有效抗绿脓杆菌作用庆大霉素（为庆大的2-4倍）用于各种严重G-菌感染，但一般不做首选。卡那霉素和新霉素属广谱抗生素，仅局部用药，注射给药会引起严重的肾毒性和耳毒性敏感菌引起的各种皮肤黏膜感染，如烧伤、伤口溃疡等口服很少吸收，毒性小，可用于肠道感染肠道消毒等阿米卡星（amikacin,丁胺卡那霉素）卡那霉素衍生物，氨基苷中抗菌谱最广。【抗菌特点】氨基糖苷类抗生素中抗菌谱最广的抗生素抗菌作用﹤庆大霉素优点：对肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种钝化酶稳定常用于对其它氨基糖苷类耐药菌感染首选1、抗绿脓杆菌强于庆大霉素。2、对钝化酶稳定，用于耐庆大、卡那感染。3、合用梭苄西林、或头孢类治疗粒细胞减少、其他免疫缺陷患者的感染，效果好。氨基醇类大观霉素由链霉菌产生的一种氨基醇类抗生素。主要用于对淋病奈氏菌的感染。大观霉素链霉菌所产生的一种氨基环醇类抗生素主要对淋病奈瑟菌（淋球菌）有很强的抗菌活性。临床唯一的适应症：无并发症的淋病感染不首选，对一线药物如青霉素、四环素等耐药的淋病，或对B-内酰胺类、喹诺酮类不能耐受或过敏者奈替米星1.对需氧菌的G-性细菌抗菌活性强2.对多种氨基糖苷类钝化酶稳定3.对葡萄球菌和其他G+球菌的抗菌活性较强4.与B-内酰胺类联合协同作用主要用于各种敏感菌引起的严重感染与B-内酰胺类联合用于儿童及成人粒细胞减少伴发热患者和病因未明的发热患者不良反应1、耳毒性A、前庭神经损伤。头昏、视力减弱、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调。发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星≥庆大霉素≥妥布霉素＞奈替米星。B、耳蜗听神经损伤耳鸣、听力减退和永久性耳聋发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素。2.肾毒性：药物经肾排泄，主要损害近曲小管上皮细胞,一般不影响肾小球,肾皮质浓度高，出现蛋白尿、血尿、肾衰。新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素。3、神经肌肉麻痹机制：Ach释放需Ca2+，氨基苷与突触前膜钙结合部位结合，抑制Ach释放,阻滞神经肌肉传导,表现为心肌抑制,肌肉松弛，血压下降新霉素＞链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素。4、过敏反应药疹、药热、嗜酸粒细胞增多，偶见休克，链霉素仅次于青霉素。抢救：肌注肾上腺素，静注葡萄糖酸钙。