降糖经典 安心之选亚莫利

降糖经典安心之选第三代磺脲类药物亚莫利®的安全性论证疗效安全性理想降糖药物平衡亚莫利®第三代磺脲类药物双重作用机制胰外作用生理性促进胰岛素分泌亚莫利®IRHbA1c促泌增敏亚莫利®独特结合位点与受体快速结合，迅速解离亚莫利®与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点（140kDa亚单位）不同，快速结合，迅速解离K+K+亚莫利®（格列美脲）格列苯脲增溶作用格列苯脲格列美脲65kDa140kDa65kDa140kDa细胞膜磺酰脲受体钾通道KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-80.亚莫利®具有优秀药代动力学快速结合，迅速解离亚莫利®与结合受体的解离速度比格列苯脲快8-9倍亚莫利®与受体的结合速度比格列苯脲快2.5-3倍迅速解离、低血糖少0102030405060708090分钟亚莫利®格列苯脲10080604020结合的3H磺脲类(%)3H磺脲类与β细胞的解离动力学结合的3H磺脲类(最大%)亚莫利®格列苯脲051015202530354045分钟806040201003H磺脲类与β细胞的结合动力学快速结合、快速起效MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa.1994;1191(2):267-77.一项体外实验，采用Scatchard曲线分析3H磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞瘤RINm5F的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列苯脲与结合受体结合和解离动力学的不同亚莫利®胰外作用旁路激活胰岛素受体后途径格列美脲通过旁路激活胰岛素受体后途径,发挥胰外作用,改善胰岛素抵抗MüellerＧ,etal.MolecularMedicine2000;6(11):907-33.亚莫利®独特的胰外作用改善胰岛素抵抗亚莫利®通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取，改善胰岛素抵抗MüellerＧ,etal.MolecularMedicine2000;6(11):907-33.2010年ADA年会上关于降糖药物的两大“安全”话题ADVANCE：严重低血糖可能是糖尿病患者不良预后的标志物提出应严控降糖药物的心血管安全性2010年6月29日第70届ADA年会上ADVANCE研究最新分析结果“FDA是否须对降糖新药的心血管安全性采取更严格的措施”的辩论ADVANCE研究的最新分析结果：严重低血糖可能是糖尿病患者不良预后的标志物终点严重低血糖n=231(%)无严重低血糖n=10909(%)风险比(95%CI)主要大血管事件*15.910.23.53(2.41-5.17)主要微血管事件**11.510.12.19(1.40-3.45)全因死亡率19.59.03.27(2.29-4.65)心血管死亡率9.54.83.79(2.36-6.08)非心血管死亡率104.32.80(1.64-4.79)*主要大血管事件=心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中；**主要微血管事件=肾病或视网膜病变新发或恶化ZoungasSetal.Latebreakingclinicalstudies.Presentedat:AmericanDiabetesAssociation70thScientificSessions;June25-29,2010;Orlando降糖药物存在的心血管安全性隐患NissenSE.JAMA2005;294:2581–6.NissenSE.NEnglJMed.2007Jun14;356(24):2457-71.2007年荟萃分析噻唑烷二酮—罗格列酮P=0.03P=0.06n=27790n=37252005年荟萃分析双重PPAR激动剂—莫格他唑+非致死性MI、卒中、CHF或TIA基于既往糖尿病药物的心血管安全性疑虑指出：在糖尿病治疗中仅以降低血糖水平为目标太过简单，我们必须要降低糖尿病并发症，包括心血管疾病。ThegoalofmerelylowingbloodglucoselevelsinDiabetesistoosimplistic.Wemustreducethecomplicationsofdiabetes,includingCVdisease.比较糖尿病治疗药物的临床结果试验，应明确何种药物是可预防心血管疾病发生率和死亡率的最佳治疗药物。ClinicaloutcomestrailscomparingalternativediabetestherapiesareessentialtodeterminetheoptimalapproachtopreventCVmorbidity-mortality.StevenNissen教授NissenSE.Presentedat:AmericanDiabetesAssociation70thScientificSessions;June25-29,2010;Orlando亚莫利®的安全性如何？低血糖风险心血管安全性亚莫利®治疗的低血糖风险小于传统SU随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗１年结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者严重低血糖：血糖2.8mmol/L，需要静脉注射葡萄糖或胰高血糖素DillsDG,etal.HormMetabRes.1996;28(9):426-9.症状性低血糖发生率(％)3倍n=289格列美脲1~16mg/天*格列苯脲1.25~20mg/天n=288短期治疗（治疗第1个月）1.75.0P=0.0140123456*在中国，亚莫利说明书的最大推荐剂量是6mg/天7倍长期治疗（4年）严重低血糖发生率（次/1000人年）0.865.60123456格列苯脲n=1721格列美脲n=1768HolsteinA,etal.DiabetesMetabResRev.2001;17(6):467-73.联合二甲双胍亚莫利®低血糖风险低于格列苯脲轻/中度低血糖事件发生率（%）28.917.101020304050格列苯脲+二甲双胍亚莫利+二甲双胍P0.05González-OrtizM,etal.JDiabetesComplications.2009;23(6):376-9一项随机、双盲、多中心临床试验纳入了152名入组前3个月接受了二甲双胍，或格列苯脲单药治疗，或ADA推荐的营养治疗，但血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分为两组：二甲双胍1000mg+亚莫利2mg或+格列苯脲10mg治疗12个月联合二甲双胍亚莫利®低血糖风险低于格列齐特入选了104例60岁以上新诊断的T2DM患者随机接受二甲双胍1000mg联合格列美脲1mg（根据血糖调整剂量，最大剂量6mg/d）或格列齐特80-160mg（根据血糖调整剂量，最大剂量240mg/d）治疗观察FPG、2hPG、HbA1c、空腹胰岛素（FINS）及BMI变化结果显示，两组患者均显著降低FPG、2hPG、HbA1c，但两组间无显著差异杨敏等.实用医学杂志.2009;25(13):2153-4.+二甲双胍+二甲双胍亚莫利®的安全性如何？低血糖风险心血管安全性亚莫利®选择性作用于胰腺KATP通道SUSUR2AKir6.2ResponsibleforK+fluxSUSUR1Kir6.268%同源性亚莫利®选择性作用于胰腺KATP通道短暂缺血预适应IP对心肌的保护作用临床分析也证实：急性心肌梗死在发生前有过心绞痛较无心绞痛者病情为轻，心肌梗死面积较小，严重心衰、休克、早期死亡发生率较少Iwasaki,etal.Chest1994保护左心室功能Anzal,etal.AmJCardiol1994心梗面积的减少改善临床终点和短期预后Ottani,etal.Circulation1995限制心梗面积及较好的临床后果Kloner,etal.Circulation1995减少心梗面积改善临床终点和短期预后Anzal,etal.JACC1995减少心梗面积改善临床终点和短期预后梗塞前心绞痛研究亚莫利®不抑制心脏缺血预适应优于传统SU一项在人体中进行的双盲、安慰剂对照研究研究纳入了45例冠状动脉严重狭窄患者，比较格列美脲和格列苯脲对IP影响患者随机分组，分别给予格列美脲、格列苯脲和安慰剂治疗以冠状动脉内心电图（ECG）记录的ST段变化来反映心肌缺血的程度KlepzigH,etal.EurHeartJ.1999;20(6):439-46.平均ST段变化（%）50100安慰剂组(n=15)格列美脲(n=15)格列苯脲(n=15)P=0.01P=NS0治疗前治疗后P=0.049亚莫利®显著改善血脂谱及CVD风险因素优于传统SU一项随机、对照研究，探讨格列美脲治疗新诊断T2DM患者对血糖、血脂和血纤维蛋白溶解酶活性的影响入选的565例新诊断T2DM患者（HbA1c为8.6±3.1；BMI为21.2±2.31）随机接受格列美脲1-2mg/天，或格列苯脲2.5mg，一天1次或2次，治疗12周XuDY,etal.DiabetesResClinPract.2010;88(1):71-5.与基线比较：*P0.05**P0.001(IU/mL)(AU/mL)与二甲双胍联合亚莫利®改善血脂谱优于罗格列酮一项多中心、双盲、随机、对照研究纳入99例饮食及最大耐受剂量口服降糖药物无法控制血糖的伴代谢综合征的T2DM患者患者随机接受二甲双胍1500mg/d联合格列美脲2mgQd(n=47)或罗格列酮4mgQd(n=48)治疗12个月，观察治疗对BMI、血脂及血糖的影响G.Derosa,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism,2006;8:197–20560-40-20-0--20--40--60-TC血脂（mg/dl）LDL-CHDL-CTGApoA-IApoB亚莫利+二甲双胍(N=47)罗格列酮+二甲双胍(N=48)*†*†*†*与基线比较：P0.05†与罗格列酮+二甲双胍组比较：P0.05与二甲双胍联合亚莫利®改善CVD危险因素优于罗格列酮一项多中心、双盲、随机、对照研究纳入99例饮食及最大耐受剂量口服降糖药物无法控制血糖的伴代谢综合征的T2DM患者患者随机接受二甲双胍1500mg/d联合格列美脲2mgQd(n=47)或罗格列酮4mgQd(n=48)治疗12个月，评估治疗对心血管疾病危险因素，如脂蛋白-α(LP-α)和同型半胱氨醇（HCT）的影响G.Derosa,etal.JIntMedRes.2005;33:284–294*与基线比较：P0.05†与罗格列酮+二甲双胍组比较：P0.05亚莫利+二甲双胍罗格列酮+二甲双胍*†*†0--1--2--3--4--5--6--7--8--9-0--0.5--1--1.5--2--2.5--3-LP-α（mg/dl）HCT（µmmol/dl）亚莫利®全因死亡风险低于传统SU一项回顾性队列研究，分析了11141例T2DM患者的数据，其中4279例初始接受格列苯脲单药治疗，4325例接受格列吡嗪，2537例接受格列美脲治疗，比较不同队列间患者在随访期间的死亡风险1.00.90.80.70.60.5研究时间（月）生存概率01224364860721.00.90.80.70.60.5研究时间（月）生存概率0122436486072总体人群N=11141伴CAD人群N=1505风险率：格列苯脲vs.格列美脲：1.00(P=0.952)格列吡嗪vs.格列美脲：1.05(P=0.499)风险率：格列苯脲vs.格列美脲：1.36(P=0.081)格列吡嗪vs.格列美脲：1.39(P=0.059)Pantalone,KM,etal.DiabetesCare.2010;33(6):1224-1229在不同磺脲类药物中，研究者