BPD治疗现状

支气管肺发育不良治疗现状BPD现状?预后不容乐观死亡率高:重度BPD为25%，第一年死亡率约为10%存活者常遗留高反应性气道疾病、反复下呼吸道感染生长发育迟缓?治疗领域——热点和难点产前预防生后防治生后防治前列腺素合成酶抑制剂肺表面活性物质糖皮质激素吸入性NO支气管扩张剂抗氧化剂抗生素限制液体机械通气&氧疗其他肌醇咖啡因肺表面活性物质(PS)?PS显著提高了早产儿、超低出生体重儿(ELBW)的存活率?减少BPD严重性和死亡率?各种不同方案PS替代疗法的meta分析对降低BPD的发病率无统计学意义*Laughon,M.,etal.,Apilotrandomized,controlledtrialoflatertreatmentwithapeptide-containing,syntheticsurfactantforthepreventionofbronchopulmonarydysplasia.Pediatrics,2009.123(1):p.89-96）表面活性物质疗法结果病例数研究数RR95%CINNT95%CI早期表面活性物质28天BPD6810.940.20-4.35—短期通气与持续通气[60]28天内死亡6810.380.08-1.81—早期与延期28天BPD303930.970.88-1.063320-100选择性表面36周BPD300720.700.55-0.88—活性物质[201]死亡数303930.700.79-1.01—多次与单次给28天BPD34311.100.63-1.93—表面活性物质[62]死亡数39420.630.39-1.02—天然与合成28天BPD351581.020.93-1.11—表面活性物质[61]36周BPD317951.010.90-1.12—死亡数4588100.860.76-0.98—预防性使用天然28天BPD93270.930.80-1.07—表面活性物质[63]死亡数93270.600.44-0.83148-33预防性使用合成28天BPD108641.060.83-1.36—表面活性物质[64]死亡数150070.700.58-0.85—预防性使用合成与28天BPD281680.960.82-1.12—选择性表面活性物质[65]死亡数261370.610.48-0.77149-33用于BPD的合成28天BPD224850.750.61-0.922516-100表面活性物质[66]死亡数235260.730.61-0.882014-50糖皮质激素(GC)BPD防治中最具争议的领域作用机制副作用?具有强大的抗炎作用?感染?抑制炎症反应?高血糖?减轻支气管及肺水肿?高血压?抑制头围生长?促进肺抗氧化酶及表面?消化道出?认知运动功能活性物质生成血或穿孔障碍?迅速改善肺功能?心肌肥厚?脑瘫?有助于撤离呼吸机?生长发育迟缓?VLBW儿生后使用地塞米松应采取谨慎态度！1970sGC开始用于BPD治疗1980s——美国儿科学会(AAP)、加拿大儿科学会、欧洲围产医学协会GC在BPD治疗中广泛使用?不推荐作为常规BPD防治药物?全身性应用仅限于设计周密的RCT研究2002年?仅在病情危重时应用如FiO2＞0.5、MAP＞12～14cmH2O、反复肺水肿而利尿剂无效，支气管高反应症状，如喘鸣、肺分泌物过多等?应用前应正式告知家长该药的近期或远期副作用?首次使用应在生后7天后，剂量尽可能小(Dex＜0.25mg/kg?d)，持续时间尽可能短（3天疗程的冲击治疗）糖皮质1997-2006年激素GC应用↓，各胎龄组BPD发病↑GC糖皮质1997-2006年激素各胎龄组GC应用↓(左：Dex右：HC)GC*Overthe10-yearstudyperiod,dexamethasoneusesignificantlydecreasedateverygestationalageaccordingtotimeepoch(left)(P0.001),andhydrocortisoneusesignificantlyincreasedaccordingtotimeepochforgestations24through28weeks(right)(P0.01).Pediatrics2009;124:673–679糖皮质激素GCAAP策略后状况?地塞米松应用↓?BPD发生率未↓?发生率和严重性↑糖皮质激素GCGC在BPD防治中有重要作用给药时间、途径、剂型和剂量仍存争议糖皮质激素氢化可的松、地塞米松VS对照组GCHC和Dex都可以改善BPD患儿氧依赖(使用激素后0、1、3天具有统计学意义)vanderHeide-Jalving,etal.Short-andlong-termeffectsofneonatalglucocorticoidtherapy:ishydrocortisoneanalternativetodexamethasone?ActaPaediatr,2003.92(7):p.827-35糖皮质激素接受DEX治疗可能更容易导致神经系统预后不良GC5-7年随访资料，BPD中神经系统异常并发症及接受特殊教育者的比例：Dex组与对照组比有统计学意义；HC组与对照组比，无统计学意义糖皮质激素氢化可的松HC——地塞米松的替代品GC?研究结果生后1w内，小剂量HC(1mg/kg.d)可提高非BPD极低出生体重儿存活率，且无神经发育副作用，但可增加应用消炎痛或布洛芬患儿消化道穿孔的危险性出生1w后，较大剂量HC(3-6mg/kg.d)并不能提高非BPD患儿存活率?早期氢化可的松治疗可能对部分特定患儿有益，但尚缺乏足够证据支持推荐对所有BPD高危儿应用HC，尤其是大剂量应用*Halliday,H.L.,R.A.Ehrenkranz,andL.W.Doyle,Late(7days)postnatalcorticosteroidsforchroniclungdiseaseinpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev,2009(1):p.CD001145.1970sGC开始用于BPD治疗1980sGC在BPD治疗中广泛使用2010年9月，AAP关于GC防治BPD的推荐意见GC在BPD治疗中限制使用?不推荐大剂量Dex治疗方案（0.5mg/kg?d）2002年?小剂量Dex（0.2mg/kg?d）作为推荐治疗方案的证据尚不充分?早期HC治疗可能对部分患儿有益，但不推荐对所2010年有BPD患儿或高危儿使用该治疗?不推荐大剂量HC(3-6mg/kg?d)治疗VLBW儿生后使用地塞米松应采取谨慎态度！生后早期吸入GC?局部抗炎作用而全身性反应甚微?常用药物布地奈德、倍氯米松、氟尼缩松和氟替卡松?吸入GC1-4周，可显著改善拔管成功率?对于正准备拔管的婴儿，吸入GC与全身性用药作用相同，有减少机械通气时间和36周时氧需要趋势，但无充分证据显示较对照组有显著差异。?需进一步研究证明：吸入GC是否有预防BPD的作用?进一步随机对照实验：不同给药途径、剂量、治疗方案的疗效，利/弊比及远期影响，尤其是对神经发育的影响。?一项前瞻性、双盲、随机对照研究（116例VLBT）?生后48-72h使用布地奈德（0.25mg/kg）联合肺泡表面活性物质（100mg/kg）（作为载体）雾化吸入，Q8h直至FIO2﹤0.4，能显著改善肺功能，降低VLBT纠正胎龄36周能需用氧的发生率及死亡率，且无明显短期副作用（YehTF,etal.Pediatrics,2008,121:1310-1318）?随访2-3年治疗组PDI、MDI评分高于对照组，但无统计学意义。（KuoHT,LinHC,TsaiCH,ChoucIC,YehTF.JPediatr，2010，156(4):537-41）吸入性支气管严重BPD常伴有呼吸道平滑肌肥大和气道高反应性扩张剂?β-肾上腺素受体激动剂?沙丁胺醇、异丙肾上腺素、特布他林、间羟异丙肾上腺素?引起气流迅速改善，短期改善肺通气?吸入性抗胆碱能剂?阿托品和异丙托溴铵?短期引起BPD患儿支气管扩张，改善肺功能?仅用于急性发作时?仅雾化吸入而不应口服给药支气管扩张剂?对有BPD发病可能的高危早产儿的RCT研究(n=173)：治疗组：生后第10或11天，吸入200微克沙丁胺醇，q4h，共28天，每8天逐渐减少剂量结果:持续通气时间和撤机时间治疗组与对照组无显著性差异尚无充足证据提示沙丁胺醇在预防BPD中的作用?研究结果：支气管扩张剂多数可短期改善肺功能，但尚无防治BPD的长期疗效证据限制液体?对有呼吸困难的早产儿应严格控制液体量和钠摄入?肠袢利尿剂（呋塞米）?远曲肾小管（噻嗪类、螺内酯）?作用机制?减少肺液?改变离子水转运或肺血管张力，直接促进肺内液体平衡短暂的减轻肺水肿→改善肺顺应性和气道阻力，有利于呼吸机撤离。限制液体?目前研究尚缺乏有关重要的临床数据证实：利尿剂有利于减少通气支持的需要、缩短住院时间或改善其他重要长期预后?不推荐常规或长期应用该类药物限制液体?当出现下列情况可使用利尿剂生后1周出现呼吸机依赖、有早期BPD表现；病程中因输入液量过多致病情突然恶化；肺水肿或心功能受损；为了增加热量而加大输液量时。?首选呋塞米，0.5-1mg/kg?次，2～3次/周，直至能够停氧?监测药物副作用：电解质紊乱、高尿钙症、骨质疏松、肾钙化和耳毒性等不应长期使用?氢氯噻嗪（2mg/(kg?d)）和螺内酯（2～4mg/(kg?d)），联合应用可减少药物副作用前列腺素合成酶抑制剂?系统分析：吲哚美辛关闭PDA，有预防BPD的作用首次出现PDA症状时早期治疗，更有效的预防肺疾病?出生体重500-999g早产儿的研究(n=1202)预防性应用吲哚美辛减少了症状性PDA的发生率，但并未减少婴儿在纠正胎龄36周时氧需要的发生率。对症状性PDA立即采用药物或手术关闭是合理的预防BPD措施前列腺素合成酶抑制剂?布洛芬：不能预防BPD(28天或纠正胎龄36周)(RR=0.88,95%CI0.32-2.42;RR=1.10,95%CI0.91-1.33)?吲哚美辛vs布洛芬meta分析：?28天时,布洛芬组BPD发病率↑↑(RR=1.37，95%CI1.01-1.86)?纠正胎龄36周时,两组BPD发生率无明显差异(RR=1.28,95%CI0.77-2.10)咖啡因?作用机制?刺激呼吸中枢?提高中枢对二氧化碳的敏感性，降低二氧化碳的阈值，在较低的动脉血PaCO2下即可刺激呼吸?增加肺泡通气量及每分通气量?阻断腺苷受体，改善呼吸肌功能?利尿作用，可以减少肺液，降低肺阻力，提高肺顺应性，改善气体交换咖啡因?多中心RCT研究证实：可明显减少呼吸困难的早产儿咖啡因?建议对于BW≤1250克的早产儿：出生后常规使用枸橼酸咖啡因?首次负荷量20mg/kg.d，以后5mg/kg.d维持，可酌情持续使用至纠正胎龄34-35周或更长时间?安全剂量较大，不需常规监测血药浓*Schmidt,etal.Caffeinetherapyforapneaofprematurity.NEnglJMed,2006.354(20):p2112-21氨茶碱可舒张平滑肌、降低气道阻力、刺激呼吸中枢、轻度利尿作用、增进呼吸肌收缩以及改善肺顺应性剂量为每次2mg/kg，q12h抗氧化剂?氧自由基在BPD发病中起关键作用，早产儿内源性抗氧化酶系统缺陷，出生后常暴露在多种氧化应激中?抗氧化剂维生素A、维生素E、超氧化物歧化酶?自由基清除剂N-乙酰半胱氨酸、别嘌呤醇?黄嘌呤氧化酶的抑制剂迄今为止，只有维生素A显示出令人鼓舞的结果维生素A?调节和促进机体多种细胞的生长和分化?促进肺泡上皮细胞增殖,调节肺胶原含量，促进胎肺成熟维持呼吸道上皮的完整性?逆转高氧等病理因素对肺发育进程的干扰?VLBW出生时血浆和组织中维生素A水平低，是易感BPD因素之一维生素A?1997年起，多项评估维生素A疗效和安全性的多中心双盲RCT研究结果：?出生后给ELBW维生素A500