器官移植术后糖尿病

器官移植术后糖尿病posttransplantationdiabetesmellitus，PTDM目录1、PTDM的基本概念2、PTDM的流行病学3、PTDM的危害性4、PTDM的危险因素5、PTDM的诊断与治疗定义DM,IDDM,NIDDM,PTDM是否注射胰岛素是否口服降糖药术前是否存在糖尿病糖耐量异常移植后糖尿病定义移植后糖尿病包括各类器官移植受者，其特征是由于胰岛素缺乏或分泌不足或其敏感性降低而引起的典型的症状和/或空腹血糖水平高于7.0mmol/L、随机血糖水平高于11.1mmol/L、或糖耐量异常。肾移植后糖尿病肾移植后糖尿病是肾移植的主要并发症，对移植者的生存率、移植物的长期生存率及患者的生活质量产生不利影响肾移植术后2个月内机体糖耐量异常率达62.5％肾移植后糖代谢紊乱主要归因于免疫抑制剂应用目录1、PTDM的基本概念2、PTDM的流行病学3、PTDM的危害性4、PTDM的危险因素5、PTDM的诊断与治疗糖尿病流行病学糖尿病在世界范围内较普遍。据估计，1997年全球糖尿病的总数为1.24亿,其中1.2为Ⅱ型糖尿病。到2010年预计可达2.21亿。欧美统计，肾移植受者糖尿病的发病率是正常人群的3-4倍。中国糖尿病现状1980年我国14省市30万人口调查，糖尿病的患病率为6.09‰1989年调查，北京和辽宁糖尿病患病率分别为23.5‰和29.3‰，明显高于10年前的12.1‰移植后新发糖尿病的诊断近期糖尿病诊断标准最主要的改变：降低了糖尿病诊断的空腹血糖值，从≥140mg/dl（7.8mM）降至≥126mg/dl（7.0mM）降低了空腹血糖异常的诊断标准，从≥120mg/dl（6.7mM）降至≥110mg/dl（6.1mM）05101520250369121518212427303336移植后时间（月）9.1%16.0%24.0%美国移植后糖尿病在第1年和第3年的累计发生率分别为16%和24%移植后新发糖尿病的发生率1773.43.553.53.50510152036912243648移植后时间（月）移植后新发糖尿病的患病率移植后新发糖尿病的植移物生存率1500102030405060708090100110120130140405060708090100110对照新发糖尿病移植后时间（月）P=0.04移植后糖尿病显著降低移植物的功能和生存率移植后新发糖尿病的患者生存率移植后新发糖尿病患者的生存期显著缩短20移植后时间（月）05101500.20.40.60.81.0患者累积生存率移植后无糖尿病（11.0年）移植后新发糖尿病（8.1年）目录1、PTDM的基本概念2、PTDM的流行病学3、PTDM的危害性4、PTDM的危险因素5、PTDM的诊断与治疗PTDM的近期危害性术后感染脓毒血症移植物排斥反应移植物失功PTDM的远期并发症微血管病变：视网膜损害周围神经损害肾小球损害大血管病变：心血管疾病（CVD)中风周围血管疾病Diabetesisthesinglelargestindividualcardiovascularriskfactorwithinthemalerenaltransplantpopulation移植后缺血性心脏病的危险因素(men)2.782.391.191.9501234糖尿病胆固醇200-239mg/dl高血压140/90-159/99mmHg吸烟移植后1年发生缺血性心脏病的相对危险度Diabetesisthesinglelargestindividualcardiovascularriskfactorwithinthefemalerenaltransplantpopulation0123456移植后1年发生缺血性心脏病的相对危险度5.40糖尿病吸烟胆固醇200-239mg/dLBP140/90-1159/99mmHg2.071.631.82移植后缺血性心脏病的危险因素(women)Diabetesaftertransplantationisassociatedwithalargeandhighlysignificantincreaseinriskofgraftlossordeath移植后新发糖尿病可导致:移植物失功的危险性增加63%患者死亡的危险性增加87%移植后糖尿病的危害受者、供者与晚期移植肾失功有关的因素Cox比例风险模型所有变量p0.0001相对危险性95%CI受者变量年龄：53vs43岁1.071.06–1.08女性1.101.07–1.13黑人1.411.36–1.46糖尿病1.591.54–1.65有既往移植史1.381.32–1.43近期PRA79%1.171.06–1.28供者变量活体0.800.77–0.83黑人1.151.10–1.20年龄50岁1.231.14–1.34移植变量移植物功能延迟恢复(DGF)1.161.12–1.20HLA不匹配1.051.04–1.06目录1、PTDM的基本概念2、PTDM的流行病学3、PTDM的危害性4、PTDM的危险因素5、PTDM的诊断与治疗发生PTDM的危险因素血糖水平和糖尿病家族史和HLA种族因素免疫抑制治疗高龄和肥胖Olderpatientareatlowerimmunologicalrisk–buthaveanelevatedriskofnew-onsetdiabetesaftertransplantation0.3911.92.600.511.522.53Relativeriskfordiabetes(oddsratio)0-1745-5918-44*60p0001p0001p0001Recipientage(years)PTDM的危险因素-受者年龄PTDM危险因素—年龄移植后糖尿病的发生率在老年患者中更高34.25.20510152025303540年龄≤45岁年龄＞45岁移植后新发糖尿病的发病率（%）Significantlyhigherriskofnew-onsetdiabetesaftertransplantationinAfrican-AmericanandHispanicpatients2.61.681.3500.511.522.53p0.0001p0.0001African-Americanrace*Hispanicethnicity**60yearsRelativeriskfordiabetes(oddsratio)PTDM的危险因素–受者种族PTDM危险因素—肥胖肥胖可增加4倍以上的移植后糖尿病的发病风险5.121.10510152025体重≤75kg体重＞75kgPTDM的发病率（%）PTDM危险因素—丙型肝炎病毒64172813010203040506070移植前糖尿病移植后新发糖尿病HCV+eHCV-e糖尿病患病率（%）P=0.001免疫抑制剂对PTDM的影响现在使用的主要免疫抑制剂—皮质激素和钙神经蛋白抑制剂都被认为是PTDM的危险因素，实验研究和有限的临床资料已经初步明确糖尿病发生的可能机制。皮质激素皮质激素诱发PTDM的主要原因是增加胰岛素抵抗。同健康志愿者相比，接受激素治疗的肾移植患者胰岛素降解葡萄糖的作用被抑制达25%-50%。钙调素抑制剂钙调素抑制剂的使用与PTDM发生有相关性，并可因大剂量激素的应用而加重。主要机理减少胰岛素分泌。停用后这些改变可以逆转。对葡萄糖反应的敏感性受损糖尿病胰腺β细胞外周组织胰岛素抵抗胰岛素分泌产生影响发生糖尿病的两条途径钙调素抑制剂和皮质激素胰岛素分泌胰岛素抵抗钙调素抑制剂↓-皮质激素-↑PTDM的危险因素（系统性回顾）危险因素几率(OR)或相对危险(RR)移植后第一年内发生排斥反应RR3-4OR7.5患者年龄45岁和体重70kgOR6.4高剂量普乐可复(0.2mg/kg/天)与环孢素相比RR5尸体移植物受者OR3.9非白人人种RR3.3普乐可复的血药浓度升高RR2-6使用低剂量普乐可复(0.15-0.2mg/kg/天)与环孢素相比NS12个月内发生PTDM的趋势3020100累计发生率(%)1970197519801985199019952000开始入组时间糖皮质激素+Aza环孢素三联普乐可复三联普乐可复与环孢素相比:刺激后胰岛素的释放移植后时间3年3月胰岛素释放(mU•min/L)第三周时p0.051年2年1,2001,0008006004002000普乐可复(n=11)环孢素(n=132)早期撤除激素可以使PTDM的发生明显减少并推迟发生时间*均为中位数逐渐减量(n=34)术后7天停用(n=28)P值PTDM102胰岛素700.01起病时间(移植后的天数)31*547-7140.001普乐可复剂量减低可以使PTDM的发生和环孢素没有明显差异随访时间(年)普乐可复(n=205)CsA(n=207)119.9%（10-15ng/ml）4.0%*311.3%4.0%**56.8%(8.5ng/ml)4.0%*P0.001,**P0.05ReversibilityofFK-relatedPTDMTrialincidencefinalreversibilityPittsburghAdultChildrenJapanPhaseIIPhaseIIIEuropeanmulticenterIII18%10%28.3%19.3%6%9%1.4%4.7%11.1%2.5%50%86%83%42%58%最近的比较研究中PTDM的发生率移植术前无糖尿病史的患者：*需要连续使用胰岛素30天;移植后24个月时使用胰岛素;‡需要胰岛素治疗或口服降糖药1月研究随访时间(月)PTDM(%)普乐可复环孢素MargreiterR64.5*2.0*AhsanN,247.8†6.5†RomagnoliJ,71±516.4‡6.4‡TrompeterR,63.0*2.2*p=0.453p=0.999PTDM=既往无糖尿病史的患者需要用胰岛素治疗高血糖=新的需要口服降糖药物治疗的患者肾移植后葡萄糖耐量异常的发生率普乐可复n=14(5.7%)环孢素n=4(3.3%)普乐可复n=15(6.1%)环孢素n=8(6.6%)高血糖n=23(6.2%)PTDMn=18(4.9%)患者既往无糖尿病病史普乐可复(n=245),环孢素(n=121)目录1、PTDM的基本概念2、PTDM的流行病学3、PTDM的危害性4、PTDM的危险因素5、PTDM的诊断与治疗PTDM的防治策略在器官移植手术前后应对潜在的致PTDM的危险因素进行筛选，包括快速血糖检测口服糖耐量试验必要时查抗自身胰岛细胞抗体降低发生PTDM的危险因素PTDM的不可调节性危险因素•种族•家族史•术前糖尿病•高龄•肥胖PTDM的可调节性危险因素皮质激素Tacrolimus环孢素尽量降低可调节性危险因素皮质激素减量和撤除有PTDM倾向者慎用Tacrolimus合理减少环孢素用量普乐可复目标血药浓度的研究进展oPirsch,etal.1997移植后3个月内：10–25ng/mL，其后浓度为5–15ng/mLJohnson,etal.2000移植后3个月内：8–16ng/mL,以后浓度为5–15ng/mLCantarovich,etal.2003(不用激素)移植后3周内10–20ng/mL移植后3-6周内10–15ng/mL移植后第6周以后5–10ng/mL1.在第一个月，普乐可复血药浓度维持在治疗范围内2.开始停用激素3.从第3个月起，将普乐可复的血药浓度降至大约5ng/mL测定胰岛素抵抗降低体重/治疗感染MMF?CSA?如果未能充分控制胰岛素抵抗增加胰岛素抵抗正常MMF=霉酚酸酯警惕高血糖症!普乐可复治疗肾移植患者出现PTDM的处理流程激素减量方案day0125mgMPor50mgpredday125mgpred10mg/dpredfirst4week5mg/dpredat3monththen,taperedinpatie