南宁市第四人民医院宋晓玲

南宁市第四人民医院宋晓玲•一、概述：新型隐球菌性脑膜炎是因新型隐球菌感染中枢神经系统引起脑膜和脑实质亚急性或慢性深部真菌病，该病的发病率占真菌性脑膜炎的首位。常好发于免疫低下的人群，如：艾滋病.糖尿病.淋巴瘤.SLE.器官移植等，但临床发现约有半数病人并无以上基础疾病或免疫缺陷的情况，因此，发病机制有待进一步研究和探讨。••近年来发病有明显上升趋势。国外文献报到艾滋病合并本病者可达成35%以上。及时治疗者痊愈率可达70%~80%。隐脑死亡率为25%~30%，有艾滋病等基础疾病者病死率50%以上。存活者的复发率为20%~30%，40%留有后遗症。•二、病原学及流行病学•新型隐球菌为圆形或卵圆形单芽酵母样细菌，有一层粘多糖荚膜包裹，为主要毒力因子，并因此而具有较强的致病力和耐药力。该菌广泛存在于自然界，在干燥陈旧的鸽粪、鸟粪、土壤、腐烂的水果、植物、牛奶、动物（马牛羊狗等）、健康人的皮肤和胃肠道等均可分离出本菌。鸽粪被认为是人类感染新型隐球菌的主要传染源。墨汁染色的隐球菌•本病的传播途径主要是吸入空气中的孢子，引起肺部感染，可为一过性，或自愈，或亚临床感染，也可经皮肤、黏膜破损处或腰穿、手术侵入。在肺、皮肤等入侵处形成病灶，通过血液播散引起脑膜炎、脑膜脑炎等。•三、发病机制及病理:•新型隐球菌的荚膜多糖为其主要毒力因子,此外还有磷脂酶、黑素、漆酶等。毒力因子通过抑制机体细胞吞噬作用、增加新型隐球菌膜通透性、诱导免疫耐受、削弱免疫应答等方式使隐球菌在体内能生长繁殖达到致病作用，新型隐球菌有粘液样和光滑2种克隆株，粘液样克隆株荚膜较厚，能抵抗宿主的吞噬作用，在吞噬细胞内较容易存活,而光滑株由于荚膜薄，较易透过血脑屏障。在体内新型隐球菌慢性感染时，2种克隆株间能进行可逆的基因表型转换。•病理:•病变可侵犯中枢神经系统任何部位，大脑、脑膜、中脑、小脑及延髓等；脑膜广泛浊肿、增厚、充血及水肿，满布小灰白色肉芽肿结节。蛛网膜下腔广泛渗出物聚集，内含单核细胞、淋巴细胞及病原体等。血管炎症可致脑组织缺血、缺氧和软化。可有局限性肉芽肿和囊肿病理改变。•四、临床表现•可发生于任何年龄，青壮年多见，男多于女，3:1;发病隐匿，50%慢性起病，40%亚急性起病，10%急性起病，以头痛为主，进行性加重；80%伴发热.恶心呕吐。95%颈项强直，顽固性的颅内高压，脑神经损害：视神经.听神经.面神经多见。根据临床表现可分四型：•1、脑膜炎型本型最常见，初为轻度间歇性头痛，继之持久性头痛，逐渐加重伴恶心、呕吐。可有发热。神经症状有谵妄、昏睡或昏迷等。体征有颈强直、视乳头水肿，视物模糊、复视、视力减退或失明。还可有动眼神经、外展神经、面神经及听神经损害。•2、脑膜脑炎型•本型除脑膜受损外，脑实质如大脑、小脑、桥脑及延髓也有明显损害。因受损部位而出现相应表现，如偏瘫、失语或局限性癫痫发作等。•3、肉芽肿型•本型较少见，好发于大脑、小脑、脑干和脊髓，其表现随肉芽肿部位及范围而异。脑实质肉芽肿者表现与脑肿瘤相似，脑脊液及肉芽肿切片可查见新型隐球菌。•4、囊肿型本型可有头痛、头晕、耳鸣、听力下降及偏瘫等表现。CT或MRI可显示颅内占位性病变部位，开颅术可见蛛网膜增厚及蛛网膜腔单个或多个囊肿。••五、实验室检查•1.脑脊液检查：70%以上脑脊液压力明显增高（平均为350mmH2O以上），90%细胞数轻至中度增高(20~500，单核为主)蛋白含量明显增高，蛋白、细胞数不成比例；糖、氯化物早期正常，中晚期降低，糖下降更显著。脑脊液涂片墨汁染色发现隐球菌可确诊。或真菌培养阳性。•2、免疫学检查本病早期或感染局限时，90%的病例血清或脑脊液可检出该菌特异性抗体。血清或脑脊液乳胶凝集试验检测该菌多糖抗原阳性率90%。因荚膜抗原从脑脊液中清除缓慢，或死亡细胞仍可释放抗原，即使脑脊液中分离不出该菌而抗原检测仍可阳性。因此，抗原抗体检测的意义应结合临床及病原学检查。•3.神经影象学检查：CT.MRI.检查可见脑水肿，脑积水和脑实质内隐球菌性脓肿，可表现为多发小低密度病灶。•4.胸片检查：肺中.下野为主的浸润性病变，可形成结节.隐球菌球.空洞或胸腔积液。•六、诊断•有中枢神经系统感染的症状，起病亚急性或慢性，伴头痛、低热、恶心、呕吐和颈项强直，视乳头水肿，脑脊液压力高，CSF常规和生化检查提示感染性，伴视神经损害为主的其他脑神经（外展N、面N、听N）病损表现，或患者有免疫低下、长期使用免疫抑制剂、广谱抗生素、激素等，最后确诊依靠CSF涂片墨汁染色检出新型隐球菌，或培养出该菌，以及特异性抗原抗体检测等。•七、鉴别诊断•1、结核性脑膜炎：由于结脑和隐脑的临床表现和病程以及脑脊液常规生化检查所见相似，故临床上误诊率极高，有统计高达68%~100%。脑脊液结核菌培养，涂片墨汁染色找到新型隐球菌可鉴别。•隐脑与结脑相比有如下特点：•本病发病年龄较结脑偏大；•起病及病情进展比结脑缓慢；•早期多无发热，视乳头水肿更常见；•正规抗结核治疗无效。•脑脊液蛋白、细胞数不成比例；糖下降更显著。•2、脑脓肿：多有化脓感染灶，如中耳炎、乳突炎、脓胸等，发热、血白细胞增多，有神经系统定位体征，脑膜刺激征，颅内高压等，脑脊液白细胞增多，中性粒为主，CT可见大片状低密度病灶，可见液平面。•3、脑囊虫病：主要表现癫痫样发作，脑膜刺激征，颅内高压，精神症状，头颅CT和免疫学检查可鉴别。•其他可与：病毒性脑炎，化脓性脑膜炎，颈椎病等鉴别•八、治疗•1、抗真菌治疗：二性霉素B，二性霉素B脂质体，5—氟胞嘧啶，氟康唑，伊曲康唑等。•（1）、二性霉素B：作用机制为选择性的与真菌细胞膜的麦角固甾醇结合，破坏细胞膜的正常代谢，抑制该菌生长。不易透过血脑屏障，主张静脉和鞘内注药同时应用。用法用量：从小剂量1毫克开始逐渐加至25~30毫克/天，避光缓慢静滴，总剂量达3~4克；鞘内0.05~0.1毫克，加地塞米松2毫克，缓慢鞘内注射，总量达20毫克。疗程3个月以上，停药标准为脑脊液涂片或培养连续四次阴性。•毒副作用：a、寒战、发热、恶心、呕吐；b、肝、肾、心肌损害；c、低钾血症；d、静脉炎；e、鞘内注射引起下肢疼痛、麻木、一过性瘫痪、尿潴留。•（2）、二性霉素B脂质体：较二性霉素B增加了对真菌细胞膜的亲和力，提高抗真菌的活性，由于器官分布浓度不同，降低副作用，但价格昂贵。•3）、5—氟胞嘧啶：作用机制为通过抑制真菌细胞内嘧啶的生物合成而达到杀菌的目的。单独使用易产生耐药，故多与二性霉素B或氟康唑联合应用。本药吸收良好，脑脊液浓度可达64--68％。成人剂量5~10克每日，三个月为一疗程，可有肝、肾功能损害、听神经损害副作用。•（4）、氟康唑：作用机制为选择性的抑制真菌的麦角固甾醇合成酶，真菌细胞膜完整性难以维持致使真菌不能生长繁殖。脑脊液中可达血清浓度80％，副作用少，偶有肝、肾损害。每日400毫克静滴，连用6周以上，与5—氟胞嘧啶或二性霉素B联用。•（5）、伊曲康唑：作用机制同氟康唑，在脑膜和脑组织中药物浓度高，故治疗隐脑疗效较好。•2、对症治疗：甘露醇、速尿、甘油果糖、人血白蛋白等脱水治疗。•3、外科治疗：顽固性颅内高压药物治疗效果不佳可考虑侧脑室引流术。•病例一：陈XX，男，33岁，农民。有养鸽史。2004年11月21日因反复上腹胀痛2个月入院，入院时诊断：1、慢性胆囊炎急性发作；2、病毒性肝炎.乙型.慢性。住院半月后出现头痛、低热、视朦，进行性加剧，颈抵抗，腰穿2次，查脑脊液有炎症性改变，脑压高，第2次找到隐球菌而确诊，CT提示脑室扩大，眼底示视神经乳头水肿。经两性霉素B加5—氟胞嘧啶治疗85天好转出院。•病例二：李XX，女，20岁，农民，2005年9月30日因头痛2个月入院，伴恶心呕吐发热21天，后期出现视物模糊。颈抵抗，伴颈部疼痛，脑脊液压力大于400mmH2O,糖、氯低，蛋白高，涂片找到隐球菌。经两性霉素B加5—氟胞嘧啶治疗115天治愈出院，追踪一年无复发。•病例三：吴XX，男，68岁，退休工人，2007年1月11日因头痛、低热一月余入院。外院诊断为：“结核性脑膜炎”、“肺结核”，经抗痨治疗无效，转区人民医院就诊，经腰穿检查脑脊液找到新型隐球菌后转入我院。入院查体：体温38℃，痛苦面容，颈强直，心肺听诊无异常，克氏征、布氏征阳性。复查脑脊液：压力760mmH2O，蛋白1200mg/L，葡萄糖0.09mmol/L,氯化物90mmol/L，涂片找到隐球菌3+。经两性霉素B加5—氟胞嘧啶加氟康唑三联抗真菌治疗半月后头痛明显缓解，体温正常，病情好转。病例四:周××,男,16岁,学生.因头痛10天,发热、呕吐4天入院。查体：Ｔ38℃，神清，颈抵抗，余无异常。腰穿脑脊液压力高，细胞数和蛋白稍高，糖和氯化物正常，墨汁染色涂片找隐球菌阴性。诊断“病毒性脑膜脑炎”，予激素和抗病毒治疗，病情一度好转，住院10天后突然恶化，头痛剧烈，神志模糊，头颅CT未见异常，再次腰穿脑脊液压力高，细胞数和蛋白稍高，糖和氯化物偏低，墨汁染色涂片找隐球菌阴性。两天后因“脑疝”死亡。后脑脊液培养隐球菌阳性。病例五：陈××，女，28岁，农民。头痛、发热5月余入院，后期出现行走不稳、视物模糊。外院诊断“结脑、ⅲ型肺结核”，予抗痨治疗一度好转，后加重，转龙潭医院经脑脊液检查发现隐球菌，转入我院时查体：Ｔ３７℃，神清，复视，颈抵抗，克氏征阳性。胸片示左中上肺浸润病灶。腰穿脑脊液压力高，细胞数和蛋白稍高，糖和氯化物降低，墨汁染色涂片找隐球菌阳性。诊断“隐脑、隐球菌肺炎”。经两性霉素B+氟康唑治疗118天治愈出院。•病例六：黄××，男，５２岁，无业。有1年糖尿病史，因头痛、呕吐4月余在医科大一附院住院，诊断“隐球菌脑膜炎”“２–DM”，治疗３月好转出院。出院２０天复发入住我院，经两性霉素B+五氟胞嘧啶治疗95天好转出院。•病例七：黄××，男，4２岁，个体户。反复头痛、发热２月余，在海南三亚诊断“病毒性脑炎”治疗无好转，转至区人民医院，经查脑脊液压力600H2O，涂片找到新型隐球菌３﹢；３月２６日转入我科。入院查体：Ｔ38℃，浅昏迷，颈抵抗。入院经脱水等处理后很快神志转清，以后多次出现全身抽搐、一过性意识丧失。诊断“新型隐球菌脑膜脑炎”。予两性霉素B+五氟胞嘧啶+氟康唑治疗，5天后体温正常，无抽搐。住院10天自动出院。