掌握药物溶解度的概念

第九章药物溶液的形成理论张娜目的要求1．了解药用溶剂的种类与性质。2．掌握药物溶解度的概念、影响溶解度的因素及增加溶解度的办法。3．掌握药物溶出速度的概念、影响溶出速度的因素及增加溶出速度的办法。4．掌握Noyes-Whitney方程。5．了解药物溶液的性质及测定方法。第一节药用溶剂的种类及性质药物溶液的形成是制备液体制剂的基础,以溶液状态使用的制剂有注射剂；内服的有合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；外用的有洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等。另外还有高分子溶液,如右旋糖酐注射剂等代用血浆制剂等。一、药用溶剂的种类（一）水水是最常用的极性溶剂,其理化性质稳定,有很好的生理相容性,根据制剂的需要可制成注射用水、纯化水与制药用水来使用。（二）非水溶剂药物在水中溶解度过小时可选用适当的非水溶剂或使用混合溶剂,可以增大药物的溶解度，以制成溶液。1.醇与多元醇类乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丁醇和苯甲醇等,能与水混溶。（二）非水溶剂2.醚类四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等,能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。3.酰胺类二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等,能与水和乙醇混溶。4.酯类三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆寇酸异丙酯等。5.植物油类花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。6.亚砜类二甲基亚砜,能与水和乙醇混溶。二、药用溶剂的性质溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。（一）介电常数溶剂的介电常数(dielectricconstant)表示将相反电荷在溶液中分开的能力,它反映溶剂分子的极性大小。介电常数大的溶剂的极性大,介电常数小的极性小。（二）溶解度参数溶解度参数(solubilityparameter)是表示同种分子间的内聚力,也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大,极性越大。由于溶解度参数δ表示同种分子间的内聚力,所以两种组分的δ值越接近,他们越能互溶。若两组分不形成氢键,也无其他复杂的相互作用,两组分的溶解度参数δ值相等,则该溶液为理想溶液。生物膜脂层的溶解度参数δ的平均值为17.80士2.11与正己烷的δ值(14.93)和十六烷的δ值(16.36)接近。整个膜的δ平均值为21.07±0.82,很接近正辛醇的δ值(21.07)。因此,正辛醇是常作为模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。第二节药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度是制备药物制剂时首先掌握的必要信息,也直接影响药物在体内的吸收与药物生物利用度。一、药物溶解度的表示方法溶解度(solubility)系指在一定温度(气体在一定压力)下,在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量,是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示。例如咖啡因在20℃水溶液中溶解度为1.46%,即表示在l00ml水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。二影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法1.药物溶解度与分子结构药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之,则溶解度大,即“相似相溶”。氢键对药物溶解度影响较大。在极性溶剂中,如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键,则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键,则在极性溶剂中的溶解度减小,而在非极性溶剂中的溶解度增大。有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。将含碱性基团的药物如生物碱,加酸制成盐类,可增加在水中溶解度；将酸性药物加碱制成盐增加水中溶解度,如乙酰水杨酸制成钙盐在水中溶解度增大,且比钠盐稳定。难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。维生素K3不溶于水,分子中引人-S03HNa则成为维生素K3亚硫酸氢钠,可制成注射剂。2.溶剂化作用与水合作用药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间作用力很强,阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低,这是由于半径增加,离子场减弱,水分子容易从中心离子脱离。一般单价阳离子结合4个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。3.多晶型的影响晶型不同,导致晶格能不同,药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。例如维生素B2有三种晶型,在水中溶解度分别为：I型,60mg/L；Ⅱ型,80mg/L；Ⅲ型,120mg/L。无定型(amorphousforms)为无结晶结构的药物,无晶格束缚,自由能大,所以溶解度和溶解速度较结晶型大。例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定型,其溶解度比结晶型大10倍,溶出速度也快,吸收也快。多晶型药物结晶过程中,溶剂分子进入晶格使结晶型改变,形成药物的溶剂化物。如溶剂为水,即为水合物。在多数情况下,溶解度和溶解速度按水合物无水物有机化物的顺序排列。例如琥珀酸磺胺嘧啶水合物的溶解度为10mg/100ml,无水物溶解度为39mg/l00ml,戊醇溶剂化物溶解度为80mg/l00ml。4.粒子大小的影响对于可溶性药物,粒子大小对溶解度影响不大,而对于难溶性药物,粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响,但粒子大小在0.1～100nm时溶解度随粒径减小而增加。5.温度的影响温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热ΔHs0,还是放热ΔHs0。当ΔHs0时,溶解度随温度升高而升高；如果ΔHs0时,溶解度随温度升高而降低。S2ΔHs11ln=（）S1RTFT式中：S1,S2为温度T1、T2下的溶解度；ΔHs为药物熔点；T为溶解时的温度；R为气体常数。ΔHS为正时，溶解度随温度增高而增加；ΔHS为负时，溶解度随温度增高而降低。6.pH值与同离子效应(1)pH值的影响:多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类,这些药物在水中溶解度受pH影响。(2)同离子效应：一般向难溶性盐类饱和溶液中,加入含有相同离子化合物时,其溶解度降低,这是由于同离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。吲哚美辛、氯丙嗪、土霉素在不同pH下的溶解度曲线1.吲哚美辛；2.氯丙嗪；3.土霉素7.混合溶剂的影响混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时,药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值,这种现象称为潜溶(cosolvency),这种溶剂称为潜溶剂(cosolvent)。潜溶剂提高药物溶解度的原因,一般认为是两种溶剂间发生氢键缔合,有利于药物溶解，另外,潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了溶剂的介电常数,增加了对非解离药物的溶解度。一个好的潜溶剂的介电常数一般是25～80。8.添加物的影响（1）加入助溶剂助溶（hydrotropy）系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等,以增加药物在溶剂(主要是水)中的溶解度,这第三种物质称为助溶剂。如碘在水中溶解度为1：2950,如加适量的碘化钾,可明显增加碘在水中溶解度,能配成含碘5%的水溶液。碘化钾为助溶剂,增加碘溶解度的机理是KI与碘形成分子间的络合物KI3。常用的助溶剂可分为两大类：一类是某些有机酸及其钠盐,如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；另一类为酰胺类化合物,如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺助溶剂的助溶机理复杂,有些至今尚不清楚。关于助溶剂的选择尚无明确规律可循,一般只能根据药物性质,选用与其能形成水溶性络合物、复盐或缔合物的物质。(2)加入增溶剂增溶(solubilizaion)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下,在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂,被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物,增溶剂的最适HLB值为15～18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。许多药物,如挥发油、脂溶性维生素、甾体激素类、生物碱、抗生素类等均可用此法增溶。表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度,是表面活性剂在水中形成“胶束”的结果。增溶机理示意图-增溶质；1,2,3.离子型表面活性剂；4.含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团胶团与脂质体结构LiposomesMicelles脂质体与胶团区别脂质体胶团组成磷脂和胆固醇表面活性剂结构双分子层单分子层中心区域水相，可容纳亲水性药物疏水区，可容纳疏水性药物影响增溶的因素①增溶剂的种类:分子量不同而影响增溶效果,对于强极性或非极性药物同系物的碳链愈长,非离子型增溶剂的HLB值愈大,其增溶效果也愈好,但对于极性低的药物,结果恰好相反；②药物的性质:增溶剂的种类和浓度一定时,同系物药物的分子量愈大,增溶量愈小；③加入顺序:将增溶剂先溶于水再加入药物,则药物几乎不溶；先将药物与增溶剂混合,然后再加水稀释则能很好溶解；④增溶剂的用量:温度一定时,加入足够量的增溶剂,可得到澄清溶液,稀释后仍然保持澄清。若配比不当则得不到澄清溶液,或在稀释时变为混浊。增溶剂的用量应通过实验确定。二、药物溶出速度（一）药物溶出速度的表示方法药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。溶出过程包括两个连续的阶段,首先是溶质分子从固体表面溶解,形成饱和层,然后在扩散作用下经过扩散层,再在对流作用下进入溶液主体内。固体药物的溶出速度主要受扩散控制,符合Noyes-Whintney方程：dC=KS（CS–C）dt影响溶出速度的因素可根据Noyes-Whitney方程分析1.固体的表面积同一重量的固体药物,其粒径越小,表面积越大；对同样大小的固体药物,孔隙率越高,表面积越大；对于颗粒状或粉末状的药物,如在溶出介质中结块,可加人润湿剂以改善固体粒子的分散度,增加溶出界面,这些都有利于提高溶出速度。SV影响溶出速度的因素可根据Noyes-Whitney方程分析2.温度温度升高,药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低,溶出速度加快。3.溶出介质的体积溶出介质的体积小,溶液中药物浓度高,溶出速度慢；反之则溶出速度快。4.扩散系数药物在溶出介质中的扩散系数越大,溶出速度越快。在温度一定的条件下扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。5.扩散层的厚度扩散层的厚度愈大,溶出速度愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关,搅拌速度快,扩散层薄,溶出速度快。第三节药物溶液的性质与测定方法一、药物溶液的渗透压（一）渗透压半透膜是药物溶液中的溶剂分子可自由通过,而药物分子不能通过的膜。如果半透膜的一侧为药物溶液,另一侧为溶剂,两侧所产生压力差即为溶液的渗透压(osmoticpressure),溶剂侧的溶剂在渗透压的作用下透过半透膜进入溶液侧,最后达到渗透平衡,此时两侧的浓度相等。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要意义。渗透压测定仪A,B.毛细管;C.渗透池;D.半透膜;E.不锈钢板;G.参比毛细管;H.玻璃缸;K.活塞;L.样品入口冰点下降法测渗透压a.冷却剂;b.冷却槽;c.冷却液;d.测试液;e.测试管;f.热敏电阻温度计;g.振动棒;h.磁头;i.温度控制显示器二、药物溶液的pH与pka值测定（一）药物溶液的pH值在一般情况下,注射液pH值应在4～9范围内,过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；滴眼液pH值应为6～8,偏小或偏大均对眼睛有剌激。要考虑药物溶液pH值对药物稳定性的影响,应选择药物变化速度小的pH值,有关药物溶液pH值在药典中有规定,如葡萄糖注射液的pH值3.2～5.5,这就是考虑了药物的稳定性与药物的溶解性。（二）药物的解离常数弱电解质药物(弱酸、弱碱)在药物中占有较大比例,