第9章细胞信号转导

第9章细胞信号转导翟中和王喜忠丁明孝主编细胞生物学（第4版）本章主要内容•细胞信号转导概述•细胞内受体介导的信号传递•细胞表面受体介导的信号传递–G蛋白偶联受体介导的信号转导–酶联受体介导的信号转导–其它细胞表面受体介导的信号通路•细胞信号转导的整合与控制单细胞生物——直接作出反应多细胞生物——通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。外界环境变化时信号转导影响细胞结构和功能的各方面信号转导发育生长凋亡免疫代谢酶活；细胞骨架；离子通透性；DNA合成的起始；基因表达激活或抑制信号转导的重要性第一节细胞信号转导概述细胞通讯（cellcommunication）：指信号细胞发出的信息（配体/信号分子）传递到靶细胞并与其受体相互作用，通过细胞信号转导引起靶细胞产生特异性生物学效应的过程。细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长和分裂是必需的。（细胞）信号转导（signaltransduction）：指细胞将外部信号转变为自身应答反应的过程。这是实现细胞间通讯的关键过程。细胞信号传递（cellsignaling）：通过信号分子与受体的相互作用，将外界信号经细胞质膜传递至细胞内部，通常传递至细胞核，并引发特异生物学效应的过程。信号通路（signalingpathway）：指细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应。第一节细胞信号转导概述•细胞通讯步骤与功能Figure15-8MolecularBiologyoftheCell(©GarlandScience2008)一、细胞通讯•化学信号通讯•接触依赖性通讯（contact-dependentsignaling）•间隙连接（gapjunction）胞间连丝（plasmodesma）P157细胞分泌化学信号通讯方式A.内分泌B.旁分泌C.化学突触D.自分泌细胞分泌化学信号的作用方式内分泌（endocrine）：①低浓度；②全身性；③长时效。旁分泌（paracrine）：细胞分泌的信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括各类细胞因子和气体信号分子。自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。化学突触（chemicalsynapse）：神经递质由突触前膜释放，经突触间隙扩散到突触后膜，作用于特定的靶细胞。二、几个基本概念•信号分子•受体•第二信使•分子开关•根据其溶解性分类：•亲水性信号分子——神经递质、生长因子、细胞因子、局部化学递质、大多数肽类激素，介导短暂的反应，与细胞表面受体结合，产生第二信使以引起细胞的应答。•*前列腺素为脂溶性，但不能穿过质膜，与表面受体结合。1.化学信号分子•疏水性信号分子——甾类激素(皮质醇、雌二醇和睾酮）和甲状腺素，分子小，疏水性强，可穿过细胞膜进入细胞，介导长时间的持续反应，与细胞内受体结合，调节基因表达。•气体信号分子——NO、CO、H2S等信号分子特点：①特异性；②高效性；③被灭活性。•气体性信号分子：NO、CO•疏水性信号分子：主要是甾类激素和甲状腺素•亲水性信号分子：神经递质、局部介质和多数蛋白类激素概念：受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域。类型：细胞内受体（intracellularreceptor）：受胞外亲脂性信号分子激活细胞表面受体（cellsurfacereceptor）受胞外亲水性信号分子激活•同一细胞具有不同受体，受多信号的调控，如心肌细胞上有乙酰胆碱受体和肾上腺素受体。•不同细胞具有相同受体，但反应各异。如心肌和分泌细胞上的乙酰胆碱受体相同。（不同的靶细胞以不同的方式应答于相同的化学信号）2.受体P159右2.受体•细胞内受体（intracellularrecepor）•细胞表面受体（cell-surfacereceptor）–离子通道偶联受体（ionchannel-coupledreceptor）–G蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptor，GPCR）–酶联受体（enzyme-linkedreceptors）细胞表面受体转导胞外信号引发快反应和慢反应Figure15-6MolecularBiologyoftheCell(©GarlandScience2008)p1593.第二信使•第二信使学说（secondmessengertheory）p160•目前公认的第二信使：cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、PIP3•cAMP是第一个被发现的第二信使。1971年获诺贝尔生理学和医学奖萨瑟兰（EarlW.Sutherland,Jr）1915~19744.分子开关分子开关（molecularswitch）：分子开关是指通过活化（开启）和失活（关闭）2种状态的转换来控制下游靶蛋白的活性的调控蛋白。GTPase超家族蛋白质磷酸化和去磷酸化Ca2+的结合或解离4.分子开关——GTPase超家族•GTPase超家族：–三聚体GTP结合蛋白–单体GTP结合蛋白GTPase超家族4.分子开关——蛋白质磷酸化和去磷酸化•通过蛋白激酶（proteinkinase）使靶蛋白磷酸化，通过蛋白磷酸水解酶（proteinphosphatase）使靶蛋白去磷酸化，从而调节靶蛋白的活性4.分子开关——Ca2+的结合或解离钙调蛋白（calmodulin，CaM）P161三、信号系统及其特性Figure15-1MolecularBiologyoftheCell(©GarlandScience2008)（一）信号转导系统基本组成及信号蛋白相互作用•细胞表面受体介导的信号通路5个步骤组成：–受体特异性识别并结合胞外信号分子，形成受体－配体复合物，导致受体激活–受体构象改变，导致信号初级跨膜转导，靶细胞内产生第二信使或活化的信号蛋白–胞内第二信使或胞内信号蛋白复合物装配，起始胞内信号放大的级联反应–细胞应答反应–受体脱敏或受体下调，终止或降低细胞反应蛋白质模式结合域（modularbindingdomain）•SH2结构域（Srchomology2domain）（二）细胞内信号蛋白复合物的装配（三）信号系统的主要特性p163细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。在细胞内，受体与抑制性蛋白结合形成复合物，导致基因处于非活化状态，配体与受体结合后，导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，受体的DNA结合位点被激活。第二节细胞内受体介导的信号传递一、细胞内核受体及其对基因表达的调节•3个功能域–C端激素结合结构域–中部DNA或Hsp90结合结构域–N端转录激活结构域•细胞内受体的本质是依赖激素激活的转录因子。•信号分子的作用是将抑制性蛋白从细胞内受体上解离，使受体上的DNA结合位点暴露而激活。•激素－核受体复合物与激素反应元件（HRE）结合，调节基因转录。–①快速的初级反应阶段–②延迟的次级反应阶段快速的初级反应和延迟的次级反应Figure15-15MolecularBiologyoftheCell(©GarlandScience2008)直接激活少数特殊基因转录初级反应的基因产物再激活其它基因转录，对初级反应起放大作用。•亲脂性小分子–类固醇激素、视黄酸、维生素D和甲状腺素受体在细胞核内•脂溶性气体分子NO–受体具有鸟苷酸环化酶活性•个别亲脂性小分子（如前列腺素）受体在细胞质膜上Figure15-3bMolecularBiologyoftheCell(©GarlandScience2008)二、NO气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合明星分子——NO•血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO合酶（NOS）（需要NADPH）在催化精氨酸转化为瓜氨酸的同时释放出NO。•NO是一种脂溶性气体分子，可透过细胞膜快速扩散，通过作用于邻近（平滑肌）靶细胞而发挥作用。血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起胞内Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放NO，NO扩散进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸环化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的Fe2＋结合，改变酶的构象，导致酶活性的增强和cGMP合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。NO在导致血管平滑肌舒张中的作用硝酸甘油Nitroglycerin•炸药？抗心绞痛药？•舌下含化？为啥不是口服？://硝酸甘油治疗心绞痛，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。这是因为硝酸甘油主要在肝脏代谢，口服后因肝脏的首过作用，生物利用度仅为8％，而舌下含化时，药物通过口腔丰富的毛细血管被迅速直接吸收进入血液循环，生物利用度可高达80％。由于含化片作用时间短，舌下含化半衰期仅1～4分钟，用于预防心绞痛发作不合适。•“人类为什么能感受到春天紫丁香的香气，并在任何时候都能提取出这种嗅觉上的记忆”。•人能够分辨和记忆约1万种不同的气味，但人具有这种能力的基本原理是什么？？•香气---受体结合--G蛋白---纤毛膜上的离子通道----产生电信号---沿着神经细胞的轴突传送---嗅球紫丁香第三节G蛋白偶联受体介导的信号转导一、G蛋白偶联受体的结构与激活•含有7个疏水肽段形成的跨膜α螺旋区和相似的三维结构，N端在细胞外侧，C端在胞质侧•G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面受体中最大的多样性家族•GPCR超家族：线虫基因组19000个基因中大约编码1000种GPCR•超过50%的临床药物以及正在研发中的药物都作用于GPCR,全球20种最畅销的药物中12种以GPCR为靶标。G蛋白结构•三聚体GTP结合调节蛋白由Gα、Gβ、Gr三个亚基组成•现已知人类基因组至少编码27种Gα亚基，5种Gβ亚基和13种Gγ亚基哺乳类三聚体G蛋白的主要种类及其效应器Gα类型结合的效应器第二信使受体举例Gsα腺苷酸环化酶cAMP（升高）β肾上腺素受体，胰高血糖素受体，血中复合胺受体，后叶加压素受体Giα腺苷酸环化酶K+通道（Gβγ激活效应器）cAMP（降低）膜电位改变α1肾上腺素受体M乙酰胆碱受体Golfα腺苷酸环化酶cAMP（升高）嗅觉受体（鼻腔）Gqα磷脂酶CIP3，DAG（升高）α2肾上腺素受体Goα磷脂酶CIP3，DAG（升高）乙酰胆碱受体（内皮细胞）GtαcGMP磷酸二酯酶cGMP（降低）视杆细胞中视紫红质（光受体）•为什么不同的信号（配体）通过类似的机制会引发多种不同的细胞反应？GPCR存在的多种异构体、G蛋白不同亚基组合的多样性以及一些酶存在的多种异构体决定了通过类似机制可产生众多不同的细胞反应。•肾上腺素受体有9种不同的异构体•5-羟色胺受体有15种不同的异构体•人类基因组至少编码27种Gα亚基，5种Gβ亚基和13种Gγ亚基•9种不同的腺苷酸环化酶二、G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路•G蛋白偶联受体分为3类–激活离子通道–激活或抑制腺苷酸环化酶，以cAMP为第二信使–激活磷脂酶C，以IP3和DAG作为双信使（一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路•心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K