肿瘤CIT诊疗中国专家共识-罗飞

肿瘤化疗所致血小板减少症的诊疗策略--中国专家共识解读区域产品经理罗飞CIT的基本概念肿瘤化疗所致血小板减少症（ChemotherapyInducedThrombocytopeniaCIT）：化疗药物抑制骨髓巨核细胞分裂、分化和增殖，导致的血小板增生低下，末梢血中血小板水平低于100×109/L。通常发生于化疗后3-14天。内容目录CIT概况CIT共识解读CIT诊断治疗国外的对于CIT发生情况的调研一项47,159例美国癌症门诊患者（2000-2007年）的流行病学调查乳腺癌（19.5％），非小细胞肺癌（14.9％），肠癌（11.9％），卵巢癌（3.1％），和头颈部癌（2.5％）包括铂类、蒽环类、吉西他滨、紫杉类为基础的化疗方案共统计75,243个化疗周期ClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009各种化疗方案均可导致CIT结果显示，各种化疗方案均可导致CIT，其中含吉西他滨及铂类为主的化疗方案更容易发生CIT，且容易发生3、4°CITClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009不同瘤种均可发生CIT按瘤种分类显示CIT总体发生率22.36%，NSCLC及血液肿瘤、卵巢癌更容易出现CIT且更容易出现3、4°CIT。ClinicalTherapeutics/Volume31,ThemeIssue,2009Bassam等调研320名患者接受化疗后，随着化疗周期数累加，血小板减少发生率逐渐增加。CIT发生率随着化疗周期数累加显著上升Bassametal.AsianPacificJournalofCancerPrevention,Vol12,2011:2841-2845.CIT常常导致各种临床问题A,Hitron,etal.JournalofOncologyPharmacyPractice4(2011):312-319.英国学者AnnaHitron对278个CIT周期进行分析，其中有40个周期（14.3%）出现了与临床相关的事件。CIT常导致化疗减量、延期、甚至终止，影响化疗按时足量进行，从而影响疗效；3.90%3.60%3.20%2.90%0.72%0.00%1.00%2.00%3.00%4.00%5.00%CIT是抗肿瘤治疗中的常见风险之一，不仅增加了患者的医疗费用，也降低其生活质量。CIT常常导致各种临床问题CIT诊疗中国专家共识中国专家共识的制定CSCO委员会联合肿瘤科、血液科及药学相关专家于2012年3月首次提出，制定中国CIT共识，经多次修改，于2014年11月发表于《中华肿瘤杂志》，正式形成“肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识“目的是为了提高CIT临床诊疗水平，促进血小板生长因子的合理用药。共识一：CIT的诊断与评估PLT100×109/L病情评估血小板减少严重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度(50.0-75.0×109/L)Ⅲ度(25.0-50.0×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度死亡出血严重程度有出血症状无出血症状血液学检查非化疗所致血小板减少化疗所致血小板减少症专家共识2根据病因进行治疗共识二：CIT的治疗使用rhTPO/rhIL-11输注血小板输注血小板+rhTPO是否出血肿瘤化疗所致血小板减少症PLT10x109/L是否75×109/L≤PLT＜100×109/L10x109/L≤PLT75x109/L预防性输注血小板输注血小板+rhTPO密切观察血小板及出血情况注：1、血小板生长因子停药指征：血小板≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L。2、需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平。如100×109/LPLT75×109/L无出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以达手术要求。3、rhIL-11在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，rhIL-11应慎用。4、对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推荐使用。共识三：CIT的二级预防化疗结束后6-24小时内开始使用rhTPO或rhIL-11是否有出血的高风险因素是否PLT75x109/L时开始使用rhTPO或rhIL-11CIT出血的高风险因素①既往有出血史②化疗前血小板计数75x109/L③接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗④骨髓浸润所造成的血小板减少⑤体能评分≥2⑥既往接受过放疗，如骨盆、胸骨等注：1、二级预防用药是针对于前一周期化疗后发生过严重血小板降低或有出血风险高的患者，为预防下一个化疗周期再发生严重血小板减少或出血，而预防应用血小板生长因子以保证化疗顺利进行的方法。2、对于上一周期血小板最低值小于50×109/L，已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，连续7-10天。3、rhTPO最佳用药时机需要进一步探讨和尝试。对于采用GC/GP方案上一周期血小板最低值小于50×109/L者，可以在本周期化疗第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。CIT的诊断与治疗•血小板是骨髓中巨核细胞裂解，胞质脱落下来，经过血窦进入血液循环的小块•从原始巨核细胞到释放入血约需8~10天，巨核细胞产板率：6000+/个；血小板寿命约7-14天；•血小板受血液中的血小板生成素（TPO）的调节，•TPO是巨核细胞系的特异性细胞因子。主要来源于肝细胞。其次少量来源于肾、脾、肌肉、脑细胞、骨髓基质细胞•TPO还能作用于造血干细胞(HSC)，使HSC处于静止期，从而避免HSC耗竭。血小板&TPO的生成•IL-11主要刺激诱导幼稚巨核细胞的成熟分化巨核细胞凋亡是CIT发生的关键因素ZeunerA.CancerRes.2007,67(10):4767-4773MizuhoOsadaetal.ExperimentalHematology27(1999):131–138原因化疗药抑制骨髓造血干细胞、巨核系祖细胞的增殖。过程引起血小板生成受抑，成熟分化受阻，畸变甚至过度凋亡。结果巨核细胞的畸变、过度凋亡并减少，导致体内血小板减少。诊断标准–血小板计数100×109/L。–发病前有确切应用某种能引起血小板减少的化疗药物。–停药后血小板减少症状减轻或血小板计数恢复正常。–排除其他可导致血小板减少症的原因（非化疗药物）。–伴或不伴出血倾向。–重新使用该化疗药后再次出现血小板减少症。CIT诊断标准与分级依据2009NCI-CTCAE4.0:–1级：75,000-100,000/mm3–2级：50,000-75,000/mm3–3级：25,000-50,000/mm3–4级：25,000/mm3–5级：死亡治疗方法：输注血小板血小板生长因子•重组人白细胞介素11•重组人促血小板生成素（rhTPO）•TPO类似物（国内未上市）CIT防治治疗目的：避免血小板计数最低值小于50,000/µL避免血小板输注避免出血事件避免化疗剂量减少避免化疗延迟优点–快速有效的增加血小板。–减少出血发病率。–降低大出血死亡率。缺点–增加血源性感染风险：艾滋、丙肝。–反复输注易致无效输注。–有输注后免疫反应风险。输注血小板CIT预防性输注血小板阈值:–2001年ASCO和中国卫生部内科输血指南：PLT10x109/LSchifferCA,etal.JClinOncol.2001;19:1519-38中华人民共和国卫生部..中国临床医生.2001,29(3):29-30王芳..内科急危重症杂志.2008.14(2):109-112输注血小板美国血液银行协会（AABB）发布输注血小板的临床实践指南：冰冻红细胞可存放6周，冰冻血浆可保存1年。袋装血小板“仅能保存5天，同时需要进行感染性疾病的检测，因而实际保存时间仅为3天左右。鉴于血小板寿命极短，对于医院而言，维持足够患者使用的血小板库存非常困难，因此输注血小板不仅费用高昂，而且伴有病毒、细菌污染的风险。PlateletTransfusion:AClinicalPracticeGuidelineFromtheAABB，AnnInternMed，2014重组人白细胞介素11rhIL-11在大肠杆菌中通过基因重组方法产生的一种促血小板生长因子；可刺激巨核细胞、粒-巨噬细胞、红细胞的成熟分化；可减少重度血小板减少症的发生，缩短其持续时间；25-50ug/kg，皮下注射，每天一次。马军,等.中华肿瘤杂志,2010,32(12):948-950方静,等。实用临床医学，2005，6(8)：150-152储大同,等.中国实验血液学杂志，2001,9(4):314-317刘巍.现代肿瘤医学.2007,15(2):281-283重组人白介素-11说明书应用时注意患者的心脏功能重组人白介素-11说明书心动过速血管扩张心悸晕厥心房扑动/颤动NEUMEGA®说明书国外白介素-11说明书警示心脏副作用重组人白介素-11副作用：钠水潴留、心律失常等；美国肿瘤护理学会指南（ONS）重点提示：既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，谨慎使用rhIL-11；蒽环类药物为基础的联合化疗方案引起的CIT，既往有心脏疾患者应慎用rhIL-11马军,等.中华肿瘤杂志,2010,32(12):948-950方静,等。实用临床医学，2005，6(8)：150-152储大同,等.中国实验血液学杂志，2001,9(4):314-317刘巍.现代肿瘤医学.2007,15(2):281-283重组人血小板生成素(rhTPO)为血小板生成的特异性调控因子。调控血小板生成各阶段，在体内外均可刺激巨核细胞系的增殖分化。于2005年全球首家上市，特异性升高血小板、减轻CIT和减少输血。在化疗环境下对巨核细胞有明显的保护作用。Vadhan-RajS及陆舜等研究显示提前应用rhTPO可以减少CIT的发生，从而提高化疗疗效。推荐剂量300U/kg（相当于1.0ug/kg），皮下注射，每天一次。迄今未发现rhTPO有中和性抗体。Vadhan-Raj.SeminarsinHematology.2009,46(2):s26-s32李自健，军医进修学院研究生学位论文，2010.Vadhan-Raj,etal.AnnalsofInternalMedicine.1997.126(9):673-681赵永强中华医学杂志,2001,81(4):1508-1511徐云华,中华肿瘤杂志,2011,33(5):395-399rhTPO说明书钟辉,闫晓红,张斌等.癌症进展,2016.14(10)：1010-1012..227.5175.4115.4185.7235.696.863.996.6050100150200250治疗前d7d15d21计数(*10^9/L)预防性治疗前后PLT计数(x109/L)rhTPOIL-1115.5%24.3%10.8%37.8%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%35.0%40.0%d8延迟d22延迟%预防性治疗后续情况rhTPOIL-11提前应用rhTPO和rhIL-11对CIT都有积极预防作用，但rhTPO疗效优于rhIL-11，化疗延迟发生率较低。纳入吉西他滨化疗方案治疗出现II级及以上血小板减少症患者74例。采用预防性皮下注射TPO15000U/d(37例)和IL-113mg/d(37例)，在化疗d3、d5、d7、d9给药，比较两组血小板变化情况。重组人血小板生成素(rhTPO)重组人血小板生成素治疗化疗所致血小板减少症的Meta分析复旦大学附属中山医院肿瘤内科王妍刘天舒重组人血小板生成素治疗肿瘤化疗所致血小板减少症的荟萃分析[J].循证医学,2013,13(4):225-229材料及方法研究设计：检索国内197