第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents§1.解热镇痛药AntipyreticAnalgesics•解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使发热的体温降至正常•对正常人的体温没有影响解热镇痛药的作用机制•前列腺素(Prostaglandine,PG)是一种致热物质.•解热镇痛药可能的作用机制是抑制PG在下丘脑的生物合成.(抑制了PG环氧酶)•但发现,中枢的PG的合成和释放并非引起机体发热的唯一原因.•发热作用有可能有外周作用参与.•在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来•解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活,或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原.OOHOOOHOOHOHOOHOOHHOHOOOHOOOHOOHOOHOOHOO磷脂酶A2花生四烯酸环氧化酶（Aspirine可抑制此酶）血栓素合成酶前列腺素合成酶（非甾抗炎药可抑制此酶）血栓素A2(TXA2)血栓素B2(TXB2)PGH2PGI2(前列环素,Prostacyclin)6-ketoPGF1细胞膜磷脂吗啡类镇痛药解热镇痛药作用机制:作用于阿片受体抑制PG的生物合成适应症:中枢镇痛、外周钝痛内脏绞痛副作用:麻醉、成瘾、无成瘾、无耐药耐药、呼吸抑制•外周钝痛:牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛解热镇痛药的结构类型•水杨酸类:阿司匹林•苯胺类:对乙酰氨基酚•吡唑酮类:安乃近一.水杨酸类:阿司匹林•2-(乙酰氧基)苯甲酸SalicylicAcidOOHOHOHOOO合成70~75℃H2SO4OOHOOOOO+OOHOH理化性质1.性状:•白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带醋酸臭味,味微酸.•在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或无水乙醚中微溶.2.弱酸性和水解性:•在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解,但同时分解.•阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解.3.水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性):•在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色.•水溶液变化更快.•碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应.•分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.HOHOOHOOOHOOHO[O][O]OOOHOOO+OOOHOOHOOOOHOHOOHOOHOHOHO黄色或蓝至黑色4.鉴别反应:•Aspirin的水溶液加热,放冷后,与三氯化铁溶液反应→紫堇色•Aspirin的碳酸钠溶液加热,放冷后,与稀硫酸反应→白色沉淀和醋酸臭气.OOHOH+Fe3+OOOHFe/3体内代谢水杨酸Salicylicacid阿斯匹林AcetylsalicylicacidONHOHOHOOOHOHOOHOOGlycinOOHOGlucOOGlucOHOOHOHHO水杨酰甘氨酸Salicylglycine水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide临床用途•Aspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂.•广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等.•Aspirin还能抑制血小板中血栓素A2的合成,具有强效的抑制血小板凝集作用.•用于心血管系统疾病的预防和治疗.预防血栓的形成.•预防结肠癌.不良反应•对胃粘膜的刺激,可引起胃和十二指肠出血等症.•由于游离羧基的存在二.苯胺类:对乙酰氨基酚:N-(4-羟基苯基)乙酰胺NH2NOHOH发现•在1886年发现乙酰苯胺具有强解热镇痛作用,并应用于临床,称为退热冰.•但毒性太大,特别是高剂量时,可导致高铁血红蛋白和黄疸,临床早已不用.HNO•随后发现对氨基苯酚的羟基醚化后,镇痛作用增强,毒性降低.•在1887年合成了非那西丁,曾广泛应用于临床.•与阿司匹林,咖啡因制成复方制剂APC片,具有较好的解热镇痛作用.•但非那西丁具有严重的副作用:肾毒性、胃癌、视网膜毒性等,已陆续不用.HNOO•1893年上市的对乙酰氨基酚(Paracetamol),毒性低于非那西丁.•临床应用50年后,才发现Paracetamol是乙酰苯胺和非那西丁的体内代谢产物.NOHOH理化性质1.性状:•Paracetamol为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦.•在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶.2.稳定性:•Paracetamol在空气中稳定.•水溶液的稳定性与pH值有关.»pH=6时最稳定.»在酸碱性条件下,稳定性差,易水解3.鉴别反应:•Paracetamol的水溶液与三氯化铁溶液反应→蓝紫色•Paracetamol的稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后,与碱性的β-萘酚反应→红色»对氨基酚的重氮偶合反应非那西汀对乙酰氨基酚乙酰苯胺主要反应主要反应硫酸酯OONHOOSHONHOGlyO主要反应NOHOSGNOHOSNHOOHOONONOHO肝蛋白ONHOONH2HONHONHOHONOOHN-乙酰半胱氨酸肾脏排泄引起肝坏死、肾衰竭GSHN-乙酰基亚胺醌毒性代谢物引起血红蛋白血症、溶血的贫血，毒害肝细胞引起高铁血红蛋白血症,溶血性贫血主要反应葡萄糖醛酸结合物(儿童)(成人)P450酶(肝脏解毒)临床用途•Paracetamol具有良好的解热镇痛作用.•临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等.•Paracetamol解热镇痛作用与阿司匹林相当,但无抗炎作用:•Paracetamol只能抑制中枢神经系统的PG合成,对外周的PG合成无影响.贝诺酯(Benorilate):•制成酯(阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯)•又称扑炎痛.•适宜儿童解热.HOOOONO§2.非甾体抗炎药NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents•炎症为机体对感染的一种防御机制,主要表现为红肿、疼痛等.•非甾体抗炎药→相对甾体抗炎药(如醋酸地塞米松)而言.•解热镇痛药(阿司匹林)也具有抗炎抗风湿作用(苯胺类除外),但副作用较大.•非甾体抗炎药的作用机制•抑制PG的合成酶,从而抑制PG的生物合成.•临床用途•主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等非甾体抗炎药的结构类型1.吡唑酮类:2.吲哚乙酸类:3.邻氨基苯甲酸类:4.1,2-苯并噻嗪类:5.苯乙酸类:6.芳基丙酸类:(表6-4)一.吡唑酮类:NNOO1.羟布宗(Oxyphenbutazone):•用于类风湿性关节炎、痛风.NNOOOH安乃近(MetamizoleSodium):•主要用于解热,也可抗炎抗风湿.NNNOSOOO_Na+二.吲哚乙酸类:HNOOH1.吲哚美辛:531NOOOOHCl临床用途•吲哚美辛为强力的镇痛消炎药•药效为保泰松的25倍,解热镇痛作用强于阿司匹林和扑热息痛,镇痛作用为阿司匹林的10倍.•临床用于治疗风湿性和类风湿性关节炎.•毒副作用较严重.•有CNS、肝、造血系统、胃肠道副作用、过敏反应.•作用机制不是对抗5-羟色胺,而是抑制PG的生物合成三.邻氨基苯甲酸类:•采用生物电子等排体原理•以-NH-取代水杨酸中-O-•又称为灭酸类OHONH2甲芬那酸:•甲芬那酸的抗炎活性约为保泰松的1.5倍.•临床主要用于风湿性和类风湿性关节炎.OHONH四.1,2-苯并噻嗪类:•昔康类药物SNH吡罗昔康:•吡罗昔康的抗炎活性强于保泰松和萘普生,与吲哚美辛相似•吡罗昔康的镇痛作用强于布洛芬、萘普生、保泰松等,与阿司匹林相似,低于吲哚美辛•用于风湿、类风湿性关节炎.HSNOHOOONN五.苯乙酸类:OHO双氯芬酸钠:•双氯芬酸钠具有解热、镇痛、抗炎的作用•用于风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮、癌痛、术后痛.•副反应:胃肠道反应、肝损害NHClClONaO六.芳基丙酸类:)(ArOOH1.布洛芬(Ibuprofen):2-(4-异丁基苯基)丙酸*OOH合成CH3COClCH2CHCH3CH3CH2ONaClCH2COOC2H5AlCl3Na-COOOO1.NaOH2.HClHO1.AgNO3,OH2.HOHO理化性质1.性状:•白色结晶性粉末,有异臭,无味.•不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮.2.酸性:•溶于NaOH,Na2CO3.体内代谢•药用外消旋体:•S(+)有活性,R(-)无活性,但不用拆分.•代谢:•主要发生在异丁基的ω-1和ω-2氧化.•先氧化为醇,再氧化为酸.临床用途•Ibuprofen具有解热、镇痛、抗炎的作用.•Ibuprofen为临床常用的镇痛消炎药.•适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等.芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系ArOOHXS构型对位也可以取代芳基、杂环、脂环等引入甲基或乙基非共平面同位F，Cl，活性增强2.萘普生:•Naproxen抑制PG的生物合成作用,是阿司匹林的12倍,保泰松的10倍,布洛芬的3~4倍,比吲哚美辛低约300倍.•临床用于风湿、类风湿性关节炎、风湿性脊椎炎.OOOHH