代文竞争产品临床研究篇2013-05

SALESORIENTATIONTRAINING代文竞争产品临床研究GCRmedicalaffairMay2010仅供内部使用从这次培训中，您将掌握•第一部分：不同患者类型中竞争产品的循证医学证据分布、结果123心梗后患者心衰患者心血管高危患者4慢性肾病患者•第二部分：卒中领域竞争产品的循证医学证据分布、结果主要竞争产品尚品名称安博维美卡素科素亚代文通用名称厄贝沙坦替米沙坦氯沙坦缬沙坦规格150mg/片80mg/片50mg/片100mg/片80mg/片包装7片/盒14片/盒28片/盒7片/盒7片/盒7片/盒生产企业赛诺飞圣德拉堡民生制药德国勃林格殷格翰制药公司默沙东制药诺华FDA适应症•原发性高血压•高血压伴随2型糖尿病肾病•原发性高血压•降低55岁及55岁以上对ACEI不耐受的心血管事件高危患者发生心肌梗死（心脏病发作）、卒中或心血管死亡的风险•原发性高血压•高血压伴LVH•高血压伴随2型糖尿病肾病原发性高血压心梗后心衰SDA适应症•原发性高血压•合并高血压的II型糖尿病肾病的治疗原发性高血压原发性高血压轻、中度原发性高血压关于每项临床研究，您需要掌握的……•研究设计•研究人群•研究分组、治疗方案•主要终点•主要结果•临床意义高危高血压/CVD患者研究1高危高血压/CVD患者研究：竞争产品厄贝沙坦替米沙坦氯沙坦ONTARGET(2008)TRANSCEND(2008)PRoFESS(2008)LIFE(2002)替米沙坦研究ONTARGET&TRANSCENDONTARGET背景•ONTARGET研究以HOPE研究的阳性结果为基础–HOPE研究目的为评估雷米普利对9500例心血管高危因素患者心血管事件发生率的影响–在基础降压治疗的基础上加用雷米普利较加用安慰剂可降低心血管事件危险22%(p0.001)•关于ARB单独使用，或者与ACEI联用治疗高危高血压患者的疗效尚无定论•ONTARGET研究假设：替米沙坦与雷米普利联合治疗：–避免了雷米普利治疗所致的血管紧张素II逃逸现象带来的后果–防止血管紧张素II与AT1受体相结合–保留缓激肽对组织的潜在保护作用ONTARGET研究目的•主要目的–替米沙坦80mg/日＋雷米普利10mg/日的疗效是否优于雷米普利10mg/日单药–替米沙坦80mg/日单药是否非劣于雷米普利10mg/日ONTARGET：概述研究英文名称TheONgoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial研究中文名称替米沙坦单药或者联合雷米普利终点研究研究设计随机、双盲、对照、非劣效性研究随访5.5年研究人群≥55岁、存在冠心病、外周血管疾病、脑血管疾病或糖尿病伴靶器官损伤的患者(N=25,620)研究分组、治疗方案替米沙坦单药组、雷米普利单药组、替米沙坦＋雷米普利组主要终点复合终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中或心衰住院次要终点主要的次要终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点其他次要终点：新发心衰、糖尿病……ONTARGET研究设计•随机、双盲研究•入选人群：–≥55岁、存在冠心病、外周血管疾病、脑血管疾病或糖尿病伴靶器官损伤的患者(N=25,620)筛选/入组期5.5年替米沙坦80mg/day(n=7,800)随机分组雷米普利10mg/day(n=7,800)替米沙坦80mg/day与雷米普利10mg/day(n=7,800)随机双盲期3周单盲导入期，剂量从雷米普利2.5mg+安慰剂扩大到r雷米普利l5mg+替米沙坦40mgONTARGET：主要结果•与基线相比血压变化•雷米普利vs.雷米普利＋替米沙坦：•替米沙坦vs.雷米普利：非劣效性分析•安全性•肾脏结果雷米普利替米沙坦联合治疗收缩压(mmHg)-6.0-6.9-8.4舒张压(mmHg)-4.6-5.2-6.0与雷米普利组相比，联合治疗组血压进一步下降2.4/1.4mmHg替米沙坦组进一步下降0.9/0.6mmHgONTARGET：与基线相比血压变化ONTARGET：雷米普利vs.雷米普利＋替米沙坦主要终点无显著差异替米沙坦雷米普利替米沙坦+雷米普利随访时间（年）累积事件发生率（%）ONTARGET：非劣效性分析替米沙坦疗效不劣于雷米普利0.80.91.01.11.2RR(95%CI)非劣效检验界值：1.13主要终点(p=0.004)心血管死亡/心梗/卒中(HOPE研究的复合终点)(p=0.001)有利于替米沙坦有利于雷米普利ONTARGET研究–不良反应变量雷米普利组替米沙坦组两药合用组替米沙坦组比两药合用组比N=8576N=8542N=8502雷米普利组单用雷米普利组例数(百分数)相对危险P值相对危险P值中断治疗2099(24.5)1962(23.0)2495(29.3)0.940.021.200.001中断治疗原因低血压症状149(1.7)229(2.7)406(4.8)1.540.0012.750.001晕厥15(0.2)19(0.2)29(0.3)1.270.491.950.03咳嗽360(4.2)93(1.1)392(4.6)0.260.0011.100.19腹泻12(0.1)19(0.2)39(0.5)1.590.203.280.001血管性水肿25(0.3)10(0.1)18(0.2)0.40.010.730.30肾损害60(0.7)68(0.8)94(1.1)1.140.461.580.001替米沙坦组低血压症状发生率高于雷米普利组ONTARGET：主要肾脏结果主要肾病结局的Kaplan-Meier生存曲线：透析、血清肌酐倍增和死亡01234500.05累积发病率0.100.150.20随访期（年）替米沙坦与雷米普利替米沙坦TvsRp=0.968R+TvsRp=0.037雷米普利肾病累积发病率替米沙坦与雷米普利无差异，联用组显著增加ONTARGET总结•Telmisartanvs.Ramipril–主要终点：非劣于雷米普利–低血压发生率显著高于雷米普利•TelmisartanplusRamiprilvs.Ramipril–联合治疗未较单药带来更多收益–联合治疗不良事件发生率更高：低血压、肾功能不全TRANCEND：概述研究英文名称TelmisartanRandomizedAssesmeNtStudyinaCEiNtolerantSubjectswithCardiovascularDisease研究中文名称替米沙坦在ACEI不耐受的心血管疾病患者中的随机评估研究研究设计随机双盲安慰剂对照随访5.5年研究人群对ACEI不能耐受的，≥55岁、存在冠心病、外周血管疾病、脑血管疾病或糖尿病伴靶器官损伤的患者研究分组、治疗方案替米沙坦vs.安慰剂主要终点心血管死亡、卒中、急性心肌梗死和心衰住院联合终点次要终点新诊断的充血性心力衰竭、心脏血管成形术、新发糖尿病、认知能力减退/痴呆、新发房颤、肾病TRANCEND：主要终点•替米沙坦和安慰剂组没有显著差别安慰剂替米沙坦累积发生率随访时间(年)TRANCEND：次要终点•替米沙坦较安慰剂降低心血管死亡、心梗、卒中风险13%安慰剂替米沙坦累积发生率随访时间(年)TRANCEND：主要终点各个组分替米沙坦未能较安慰剂显著减少心肌梗死、卒中、心衰住院TRANSCEND：替米沙坦未能较安慰剂显著降低NODPRoFESS：概述研究英文名称PreventionRegimenForEffectivelyavoidingSecondStrokes研究中文名称避免卒中再发的防治方案研究研究设计随机、多中心、双盲、2X2析因设计研究平均随访2.5年研究人群20332例近期发生缺血性卒中的患者(中位时间15天)主要终点至卒中再发的时间次要终点心血管死亡、卒中、急性心肌梗死和心衰住院联合终点，新发糖尿病PRoFESS：2X2析因设计缓释双嘧达莫（200mg）+ASA（25mg）bid氯吡格雷（75mg）qd美卡素+ER_DP+ASAN=3875美卡素+氯吡格雷N=3875N=7750美卡素（80mg）qd安慰剂qdN=7750安慰剂+ER_DP+ASAN=3875安慰剂+氯吡格雷N=3875PRoFESS：主要终点卒中再发－替米沙坦和安慰剂组无差异替米沙坦和安慰剂组的复发性卒中发生率分别为8.7%和9.2%，P=0.23)PRoFESS：次要终点新发糖尿病－替米沙坦和安慰剂组无差异1.31.500.511.5新发糖尿病（%）P=0.10替米沙坦安慰剂替米沙坦的新适应症－－基于ONTARGET(2009年12月获得FDA和欧盟批准)•FDA获批新适应症：美卡素®可用于–降低55岁及55岁以上对ACEI不耐受的心血管事件高危患者发生心肌梗死（心脏病发作）、卒中或心血管死亡的风险•欧洲药品管理局(EMEA)人类药物产品委员会(CHMP)获批新适应症：美卡素®可用于降低以下患者的心血管疾病发生率：–动脉粥样硬化性心血管疾病（冠心病、卒中、外周动脉疾病史）–2型糖尿病伴靶器官损伤替米沙坦高危人群研究总结•不同的研究，不一致的结论：不是所有研究都证明美卡素给心血管高危人群带来获益研究人群对照药物主要终点研究结果ONTARGET≥55岁、存在冠心病、外周血管疾病、脑血管疾病或糖尿病伴靶器官损伤的患者(N=25,620)Vs.雷米普利(非劣效检验)心血管死亡、心肌梗死、卒中或心衰住院在主要终点方面，替米沙坦非劣于雷米普利TRANCEND同上，且对ACEI不耐受(N=6000)Vs.安慰剂心血管死亡、心肌梗死、卒中或心衰住院减少主要终点，未能优于安慰剂PROFESS近期有缺血性卒中的患者(N=20,332)Vs.安慰剂至卒中再发的时间减少卒中再发，未能优于安慰剂氯沙坦研究LIFE研究：概述研究英文名称LosartanInterventionForEndpointreductioninhypertensionstudy研究中文名称氯沙坦高血压患者生存研究研究设计前瞻性、多国家、双盲、双模拟、随机、活性药物对照研究平均随访时间4年研究人群9193名合并左心室肥厚的高血压患者，年龄55-80岁研究分组、治疗方案氯沙坦50-100mgvs.阿替洛尔50-100mg主要终点复合终点事件（心血管死亡率、致死及非致死性心肌梗死发生率、致死和非致死性中风发生率）次要终点总死亡率、心绞痛发作、心衰发作、新发糖尿病、冠状动脉或外周动脉血管成形术、经复苏的心脏骤停LIFE研究：治疗方案和剂量调整*TitrationencouragedifSiDBP90mmHgorSiSBP140mmHgbutwasmandatoryifSiBP160/95mmHg**OtherantihypertensivesexcludingACEIs,AIIantagonists,betablockersDahlöfBetalAmJHypertens1997;10:705713.Day14Day7Day1Mth1Mth2Mth4Mth6Yr1Yr1.5Yr2Yr2.5Yr3Yr3.5Yr4Yr5*调整剂量至达到目标血压:140/90mmHg安慰剂氯沙坦50mg阿替洛尔50mg氯沙坦50mg+氢氯噻嗪12.5mg*氯沙坦100mg+氢氯噻嗪12.5mg*氯沙坦100mg+氢氯噻嗪12.5mg+其他**阿替洛尔50mg+氢氯噻嗪12.5mg*阿替洛尔100mg+氢氯噻嗪12.5mg*阿替洛尔100mg+氢氯噻嗪12.5mg+其他**LIFE研究：主要终点0246810121416发生首次事件的患者比例(%)心血管死亡、中风、心肌梗塞的综合终点氯沙坦阿替洛尔研究月份0612182430364248546066氯沙坦(n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔(n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危险性下降13.0%,p=0.021未校正危险性