静滴和口服联合用药的Excel给药方案设计

静滴和口服联合用药的Excel给药方案设计苏银法1，杜乐燕2（1温州市第二人民医院药剂科温州325000；2浙江省温州医学院附属第一医院，温州325000）[摘要]目的:建立一种静滴和口服联合用药方案的Excel设计方法。方法:以氨茶碱每天早上（qm）静滴和每天晚上（qn）口服的联合用药为例，采用Excel表格程序设计和评估联合用药的给药方案。结果：初定给药方案的茶碱稳态最大血药浓度（sscmax）和稳态最小血药浓度（sscmin）分别为10.668mg.L-1和6.093mg.L-1；给药方案调整后的sscmax和sscmin分别为17.847mg.L-1和10.959mg.L-1。结论：基于Excel软件的联合用药方案设计方法是简便、可靠的，设计的用药方案是安全有效的。[关键词]给药方案；Excel软件；氨茶碱；联合用药，静滴和口服TheExcel-baseddosageregimendesignofcombinationintravenousinfusionwithoraladministrationSUYinfa1，DULeyan2(1DepartmentofPharmacy,SecondPeople’sHospitalofWenzhou，Wenzhou325000，China；2The1stAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalCollege，Wenzhou325000，China)[ABSTRACT]OBJECTIVE:ToestablishaExcel-baseddesignmethodofdosageregimenofcombinationintravenousinfusionwithoraladministration.METHODS:Foranexampleofcombinationintravenouseverymorningwithoraladministrationeveryeveningofaminophylline,Excelspreadsheetwasusedtodesignandevaluateadosageregimenofaminophylline.RESULTS:Themaximumandminimumplasmaconcentrationofsteadystate（sscmaxandsscmin）oftheophyllinewere10.668mg.L-1and6.093mg.L-1fortheprimarydosageregimenand17.847mg.L-1and10.959mg.L-1fortheadjusteddosageregimenCONCLUSION:TheExcel-baseddesignmethodofdosageregimenofcombinationintravenousinfusionwithoraladministrationissimpleandreliable,andthedosageobtainedissafeandeffective.1温州市科技局资助项目（Y2003A075）[作者简介]苏银法（1962~），男，大学本科，学士，主任药师，主要从事临床药学工作，E-mail：[e-mail],Tel[phone][KEYWORDS]:dosageregimen;MicrosoftExcel;aminophylline;combinationintravenousinfusionwithoraladministration给药方案设计是临床药物治疗学的重要内容，也是合理用药的重要手段。采用Excel软件制定给药方案是计算机辅助制定给药方案中一种切实可行的方法，笔者曾采用Excel表格对血管外给药的方案设计进行了研究[1~3]，但静脉推注加上静脉滴注或口服给药，或者静脉滴注加上口服给药的联合用药问题，其药后的血药浓度预期和给药方案未见文献报道。本文以qm静脉滴注及qn口服给药为例，研究该周期性联合给药方案中的各种参数计算问题。1.原理与方法1.1原理根据药动学的房室模型理论，在给定参数（α，β，γ，V，F，k21，k31，ka，tlag）情况下，采用Excel表格程序计算静脉滴注[1]或口服给药后的血药浓度[2,3]；根据不同给药途径进入血液的药量可以叠加的原理[4]，计算联合用药的最大和最小血药浓度；根据最低有效血药浓度（MEC）和最低中毒浓度（MTC）设计并评价临床给药方案。1.2方法1.2.1给药方法设一个给药周期ι时间内，静脉滴注持续时间T0，停滴T1时间后继续口服给药，并经T2时间至下一给药周期静脉滴注给药。1.2.2口服给药后的峰时间tpeak的计算tpeak采用Excel规划求解法[2]计算。体内过程符合一室模型、一级吸收和一级消除过程的药物，若采用等间隔等剂量给药，则可以采用公式（1）计算tpeak；若非等间隔非等剂量给药，则参照文献[3]计算tpeak。]11ln11ln[ln1kknknkaapeakeeeekkkktaa（1）1.2.3血药浓度计算（1）通过相应的Excel表格程序【1，2】输入相关参数值，计算静脉滴注及口服给药血药浓度；（2）利用血药浓度的叠加原理，计算联合用药达稳态后4个关键点（即输注前的谷浓度和停滴时峰浓度，口服给药前的谷浓度及口服给药后的峰浓度）的血药浓度；（3）比较稳态双峰和双谷浓度大小，找出最大和最小血药浓度。1.2.4给药方案调整根据安全有效的血药浓度范围，采用Excel规划求解设计或调整联合用药的给药方案，如剂量、输注时间或给药间隔等。2.应用与结果2.1实例氨茶碱口服的体内过程符合一室模型一级吸收、一级消除过程，某患者接受氨茶碱0.25qm静滴和口服给药0.2qn的治疗方案，具体给药时间为am8：00开始给药，am12：00输液结束（T0=4h），pm8：00口服给药（T1=8h），第二天早上8点钟继续静脉输注给药（T2=12h）。其药动学参数为：k=0.059h-1，ka=0.736h-1，V=30L，吸收分数（F）=1，tlag=0h。MTC=20mg.L-1，MEC=10mg.L-1，试分析给药方案。2.2单纯静滴给药的血药浓度将参数k=0.059，β=0，γ=0，V=30，k21=0，k31=0分别输入Excel表格程序[1]的单元格图1氨茶碱静脉滴注给药后的血药浓度B3~B8，单元格C4~E4分别输入24（τ）、197.2（d，相当于氨茶碱250mg）和4（T0），则第一次停滴时和下次静滴前的预期血药浓度（1maxc和1minc）分别为5.855mg.L-1和1.799mg.L-1，第2~8给药周期停滴前后的血药浓度见图1数据。2.3单纯口服给药的血药浓度将参数k或α=0.059，β=0，γ=0，V/F=30，k21=0，k31=0，ka=0.736，tlag=0分别输入Excel表格程序[2]的单元格B3~B10，单元格C4~E4分别输入24（τ）、157.7（d，相当于氨茶碱200mg），第一次给药后的tpeak值，tpeak由（1）式编辑单元格获得，1maxc和下次给药前1minc分别为3.73h，4.219mg.L-1和1.387mg.L-1，第2~10给药周期tpeak和峰谷浓度见图2。图2氨茶碱口服给药的血药浓度2.4联合用药的血药浓度2.4.1联合给药方案的工作表设计在po工作表，选定F3~I3单元格区域并输入=F4:I4后同时按“CTRL+SHIFT+ENTER”，单元格E4、E5分别输入“=ivgtt!F4+12”（即T2+T0）和“24”（即T2+T0+T1），计算联合用药静滴期间的峰浓度和口服给药前的谷浓度，单元格E6、E7分别输入口服氨茶碱后的达峰时间初值譬如“1”和口服至下一次输注前时间“12”；在po工作表L4单元格分别输入=K4+ivgtt!L4并向下复制到L7单元格，得po工作表联合用药稳态4个关键点的血药浓度。同理，在ivgtt工作表选定G3~I3单元格区域并输入=G4:I4后，同时按“CTRL+SHIFT+ENTER”，设定D5~D7单元格=D4（即等输注剂量设定），设定E5~E7单元格=E4（即等输注时间设定），单元格F4~F7，分别输入“=E4”(即T0)，“12”（即T0+T1），“=12+po!E6”和“24”。在ivgtt工作表M4单元格输入=po!K4+L4并向下复制到M7单元格区域，得ivgtt工作表联合用药稳态4个关键点的血药浓度。2.4.2稳态4个关键点的血药浓度计算在po工作表中，将L6单元格（口服后峰浓度）作为目标单元格，目标值选最大值，可变单元格选E6（口服后峰时间）进行规划求解，即得联合用药口服给药后峰时间和峰浓度为2.59，9.767。稳态4个关键点血药浓度见图3，发现sscmin和sscmax分别出现在静滴开始和结束时，sscmin=6.092，sscmax=10.667，可见大部分时间血药浓度在MEC=10以下，需要调整剂量。图3氨茶碱静滴和口服联合用药的稳态峰谷血药浓度2.4.3给药方案调整因最大血药浓度出现在停滴时，故调整给药方案需打开2.4.1项中ivgtt工作表，（1）计算dmin调整静滴剂量，将M7单元格作为目标单元格，目标值等于10，可变单元格为D4，规划求解得调整后的茶碱剂量为521.5mg，乘以换算系数1.268获得氨茶碱给药量，即661.26mg。但此时sscmax=23.38mg.L-1，超过MTC=20mg.L-1的安全范围。为了用药安全以及临床用药方便，将氨茶碱输液剂量改为500mg（相当于茶碱394.3mg）。（2）根据MEC调整输注时间：将M7单元格作为目标单元格，目标值等于10，可变单元格为E4，规划求解得输注时间为12.76h，可适当减少输液时间为8h。若口服剂量不变，则联合用药的达峰时间（tpeak）为输注开始后8h，血药浓度sscmax=16.153mg.L-1，sscmin=9.099mg.L-1。（3）若同时将口服剂量改为氨茶碱300mg（相当于茶碱236.6mg），则血浓峰值出现在口服给药后，通过po工作表Excel规划求解（目标单元格L6，目标值取最大值，可变单元格为E6），得tpeak=2.32h，sscmax=17.847mg.L-1，sscmin=10.959mg.L-1，符合安全有效的临床需要。3讨论由于联合用药后血药浓度峰值的计算较为复杂，特别是非等间隔非等剂量给药时尤其如此，无法从式（1）获得峰时间后获得峰浓度，而通过Excel规划求解(Solver)可以很方便同时获得峰浓度和峰时间。Solver是Excel软件的一个加载宏，“规划求解选项”中估计、导数、搜索方法及收敛度、允许误差、精度等均采用默认设置。口服和静脉联合用药的剂量方案设计迄今未见报道，若口服发生在停滴后，则一个给药周期内血药浓度往往出现双峰现象，可以通过上述联合用药ivgtt工作表和po工作表，比较静滴和口服给药期间峰谷浓度，并根据最大浓度所在的单元格通过Excel规划求解调整给药剂量或输注时间等。需要注意的是，本例剂量方案调整后的tpeak=2.32h（口服后峰值），非单纯口服时的达峰时间，是口服和静脉联合用药的浓度叠加结果。调整给药方案可以调整静滴剂量、输注时间，也可以调整口服剂量，或同时调整静滴剂量、输注时间和口服剂量。既可根据规划求解结果确定输注时间、dmin和dmax，也可根据临床实际给药剂量和给药间隔评估给药方案。有利于广大临床药师更好地开展给药方案设计，也有利于医生能根据药动学参数开展个体化给药。参考文献[1]苏银法，杜乐燕.运用Excel表格程序静脉滴注给药的给药方案[J].中国抗生素杂志，2006；31（8）：481~3[2]苏银法.简化的Excel表格程序在血管外给药方案设计中的应用[J].医药导报，2006；17（9）：300~2[3]苏银法，杜乐燕.基于Excel软件的