药物化学_北大02

抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药和精神障碍治疗药Sedative-hypnotics,AntiepilepticsandPsychotherapeuticDrugs•第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics•第二节抗癫痫药Antiepileptics•第三节精神障碍治疗药PsychotherapeuticDrugs镇静催眠药Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类药物Benzodiazepines2.巴比妥类药物Barbiturates3.其它类药物1.苯二氮卓类药物Benzodiazepines1)发展及结构类型2)构效关系3)作用机制4)体内代谢5)理化通性6)代表药物：地西泮1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型①1960’年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。②具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。6'5'4'3'2'1'NNO1234567891).苯二氮卓类药物的发展及结构类型③氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（60年），副作用小，其发现纯属偶然NONXR2R1NNClNHCH3OXNNR2R1O目标产物误认产物1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型④经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物NNClNHCH3ONNClCH3OR1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮NNR4R1XR2R31).苯二氮卓类药物的发展及结构类型⑤在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑TriazolamNNNNClR2R11).苯二氮卓类药物的发展及结构类型⑥在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强咪达唑仑Midazolam氯普唑仑LoprazolamNNClFNCH3NNO2NClONCHNNCH31).苯二氮卓类药物的发展及结构类型⑦在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑FlutazolamOR1NONR4R3R21).苯二氮卓类药物的发展及结构类型⑧以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑BrotizolamNNClH3CSRNN苯二氮卓类药物的结构类型CBANCH3NNClFNNNClR2R1N987654321NN1'2'3'4'5'6'R2NNR3R4OOR1NNR4R1XR2R3SRH3CNNClNN2).苯二氮卓类药物的构效关系①A环•7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl•在6、8或9位引入这些取代基则活性降低•苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降NNOABC1234567891'2'3'4'5'6'2).苯二氮卓类药物的构效关系②B环（1）＊是活性必需结构＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降NNOABC1234567891'2'3'4'5'6'2).苯二氮卓类药物的构效关系②B环（2）＊3位引入羟基使毒性下降＊4,5位双键饱和，活性下降＊5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低＊1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性NNOABC1234567891'2'3'4'5'6'2).苯二氮卓类药物的构效关系③C环＊是活性必需结构＊2′位引入吸电子基，活性增强Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基无论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低NNOABC1234567891'2'3'4'5'6'2).苯二氮卓类药物的构效关系④3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱，假平伏键NNClCH3OHHNNClCH3OHHab3).苯二氮卓类药物的作用机理•中枢神经抑制性递质－氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。•苯二氮卓受体与GABA受体复合•当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。苯二氮卓受体拮抗剂•用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除NNNOFCH3OCH3O氟马西尼Flumazenil单独使用无活性4).苯二氮卓类药物的体内代谢NNHNHOHOHClOHNNClOCH3OHOCO5).苯二氮卓类药物的理化通性•空气中稳定，酸、碱中受热水解NNCH3ClOH+H+OH-NNHCH3ClCOOHCNHCH3ClO+H2NCH2COOHCNCH3COH2NClO6).苯二氮卓类药物的代表药物地西泮Diazepam口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性NNOCH3ClChemicalnameofDiazepam7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-oneNNOCH3Cl1234567893H-or1H-1,4-Benzodiazepine54321NNNN1234554321NN1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-6).苯二氮卓类药物的代表药物Diazepam的合成路线+NNCH3OClCH3OH(CH2)6N4HClClNCOCH3COCH2ClC6H12ClCH2COClClNHCH3COC2H5OHFe,HClCH3SO4-ONClCH3CH3C6H5(CH3)2SO4ONClNNNN选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型BZR1的催眠药NNCH3N(CH3)2OCH3COOHCCOHCOOHHHOH1/2唑吡坦Zolpidem镇静催眠药Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类药物Benzodiazepines2.巴比妥类药物Barbiturates3.其它类药物2.巴比妥类药物Barbiturates1)结构2)分类3)理化通性4)构效关系5)体内代谢6)代表药物：苯巴比妥1).巴比妥类药物的结构巴比妥酸Barbituricacid巴比妥类BarbituratesNHNOOOR1R2R3NHHNOOO1234562).巴比妥类药物的分类（1）名称R1R2R3X作用时间用途巴比妥BarbitalC2H5C2H5HO长效4-12h镇静、催眠、抗癫痫苯巴比妥PhenobarbitalC2H5C6H5HO长效4-12h镇静、催眠、抗癫痫NHNOOXR1R2R32).巴比妥类药物的分类（2）名称R1R2R3X作用时间用途异戊巴比妥AmobarbitalC2H5CH2CH2CH(CH3)2HO中效2-8h镇静、催眠、麻醉前给药环己巴比妥CyclobarbitalC2H5HO中效2-8h镇静、催眠NHNOOXR1R2R32).巴比妥类药物的分类（3）名称R1R2R3X作用时间用途司可巴比妥SecobarbitalCH2CH=CH2HO短效1-4h催眠、麻醉前给药戊巴比妥PentobarbitalC2H5HO短效2-4h催眠、麻醉前给药CH(CH2)2CH3CH3CH(CH2)2CH3CH3NHNOOXR1R2R32).巴比妥类药物的分类（4）名称R1R2R3X作用时间用途海索比妥HexobarbitalCH3CH3O超短效1h催眠、静脉麻醉药硫喷妥钠ThiopentalsodiumC2H5H-S-Na超短效0.75h催眠、静脉麻醉药CH(CH2)2CH3CH3NHNOOXR1R2R33).巴比妥类药物的理化通性•互变异构性•酸性•易水解性巴比妥类药物的互变异构内酰胺Lactam内酰亚胺LactimBarbituricacidMonolactimDilactimTrilactimNNHOOHOHNNOOHOHNNHOOOHHNNHOOONHONOH巴比妥类药物的酸性•巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。NHNR2OOONaR1orNaCO3NaOHNHHNOR2OOR1巴比妥类药物的不稳定性•易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速CHCOONa+NH3R2R1CHCONHCONH2+NaHCO3R2R1pH8.5-10NHNR2OOONaR1+CO24).巴比妥类药物的构效关系•酸性解离常数对药物作用的影响•脂水分配系数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响名称pKa未解离百分率作用巴比妥酸4.120.052无效5-苯基巴比妥酸3.750.022无效苯巴比妥7.2943.70长效异戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸－100无效脂水分配系数对药物作用的影响（1）•lgP值～2.0的药物，易于透过血脑屏障•5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4~10，最好7~8•烯烃取代，体内易氧化，作用时间短•引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失脂水分配系数对药物作用的影响（2）•酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用•2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失5).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）•5位取代基的生物氧化（1）NHHNOCH3CHCH2CHCH2=CHCH2CH3OOOHNHHNOCH3CH2CH2CHCH2=CHCH2CH3OONHHNOHOOCCH2CH2CHCH2=CHCH2CH3OO4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）•5位取代基的生物氧化（2）NHHNOCH3CH2CH2CHCHCH2CH3OOCH2OHOHNHHNOCH3CH2CH2CHCHCH2CH3OOCH2ONHHNOCH3CH2CH2CHCH2=CHCH2CH3OO4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）•5位取代基的生物氧化（3）NHHNOCH3CH2OOHONHHNOCH3CH2OO4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）•酶促水解开环R1CR2CONH2CONH2R1CHCONHCONH2R2baNHHNOR2OOR14).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）•脱硫NHHNSOOCH3CH2CH2CHC2H5CH3NHHNOOOCH3CH2CH2CHC2H5CH34).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）•N－脱烃基+RCHONHNOC2H5C6H5OOHNHNOC2H5C6H5OOCHOHRNHNOC2H5C6H5OOCH2R巴比妥类药物的使用限制•疗效确实，生产简便，历史悠久•停药反跳•成瘾性•肝酶诱导活性，耐药性•过量引起中毒，甚至死亡镇静催眠药Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类药物Benzodiazepines2.巴比妥类药物Ba