十年证据十年实践――预混胰岛素类似物研究临床应用探讨

LM0023艾智华副主任医师硕士研究生导师中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会青年委员中国人民解放军内分泌专委会委员中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员西部精神医学协会内分泌暨糖尿病专委会常委四川省医学会内分泌暨糖尿病专委会委员LM0023十年证据十年实践——预混胰岛素类似物研究临床应用探讨LM0023中国糖尿病流行形势严峻，控制现状不尽人意1.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿.2.PanXR,etal.DiabetesCare,1997,20(11):1664-9.3.中华流行病学杂志，2005,26:478-84.4.YangWY.NEnglJMed,2010,362(12):1090-101.5.PanCY,YangWY,etal.CurrMedResOpin,2009;25(1):39-45.6.纪立农,等.中国糖尿病杂志.2012;4(7):397-401.7.陆菊明,等.中华糖尿病杂志.2012;4(7):402-406.8.陆菊明,等.中国糖尿病杂志.2013;21(9):803-806.9.高蕾莉,等.中国糖尿病杂志.2014;22(7):594-598.T2DM患病率(%)1-4(年)HbA1C达标率(%)5-9826282735.332.332.330.20%10%20%30%40%50%199820012003200620092010*20112012(年)HbA1c标准（%）﹤6.5﹤7.0*2010年的研究对象仅为使用单纯口服药治疗的患者,其他年份研究对象均为总体用药人群LM0023现状驱动国内糖尿病研究持续开展以“diabetes”为主题词的SCI论文篇数WebofKnowledge检索结果：LM0023研究证据推动卫生决策的制定，并对临床实践具有指导意义传播科学发现召集专家达成共识发展基础科学知识研究证据指南临床实践了解证据接受证据证据的适用性运用证据改编自施清晓.中国卒中杂志2010；5（5）：411-416GrayM,唐金陵.循证医疗卫生决策.北京大学医学出版社.2004LM0023门冬胰岛素30十年的不懈研究积累了丰富循证证据2005–2014门冬胰岛素30RCT研究50个RCT研究*2007–2014门冬胰岛素30大型观察性研究PRESENT™1-222,000患者（11,000中国患者）IMPROVE™3-451,000患者（21,000中国患者）A1chieve®5-640,000患者（8,500中国患者）INTENSE74,800中国患者1.AdaptedfromSharmaSKetal.CurrMedResOpin2008;24:645–652.2.GaoYetal.Diabetes,ObesityandMetabolism2009;11:33–40:3.ValensiPetal.IntJClinPract2009;63:522–531.4.YangWetal.CurrMedResOpin2010;26:101–107.5.HomePetal.DiabetesResClinPract2011;94:352–363.6.YangWYetal.ChinJDiabetesMellitus20124(10):607-612.7.JiLNetal.ChinJDiabetes201119(10):746-751*截至2015年1月31日PubMed结果搜索词“biphasicinsulinaspart”和“randomisedcontrolledtrial”门冬胰岛素30在中国上市2005年2015年上市十年LM0023门冬胰岛素30研究对指南和临床实践的支持•门冬胰岛素30研究伴随中国指南十年的变迁•门冬胰岛素30研究对临床实践的启示LM0023中国指南十年变迁体现我国糖尿病防治证据不断积累和完善的过程2004年版2007年版2010年版2013年版时间参考文献数量2004版《中国糖尿病防治指南》；2007版《中国2型糖尿病防治指南》；2010版《中国2型糖尿病防治指南》；2013版《中国2型糖尿病防治指南》LM0023胰岛素治疗理念不断完善，预混胰岛素越来越受重视•(新诊)短期强化治疗：•替代治疗：•起始治疗：基础胰岛素睡前注射预混胰岛素每日1-2次基础+餐时胰岛素CSII预混胰岛素每日2-3次•强化治疗：•起始治疗：基础胰岛素睡前注射预混胰岛素每日1-2次基础+餐时胰岛素CSII预混胰岛素类似物TID•强化治疗：基础+餐时胰岛素CSII预混胰岛素类似物TID•起始治疗：•强化治疗：•补充治疗：中效或长效胰岛素短效+中长效制剂基础+餐时胰岛素CSII基础胰岛素睡前注射HbA1c较高预混胰岛素2004版《中国糖尿病防治指南》；2007版《中国2型糖尿病防治指南》；2010版《中国2型糖尿病防治指南》；2013版《中国2型糖尿病防治指南》2004年版2007年版2010年版2013年版LM00232007版指南开始关注东西方患者差异——预混胰岛素成为胰岛素起始治疗的选择•(新诊)短期强化治疗：•替代治疗：•起始治疗：基础胰岛素睡前注射预混胰岛素每日1-2次基础+餐时胰岛素CSII预混胰岛素每日2-3次•强化治疗：•起始治疗：基础胰岛素睡前注射预混胰岛素每日1-2次基础+餐时胰岛素CSII预混胰岛素类似物TID•强化治疗：基础+餐时胰岛素CSII预混胰岛素类似物TID•起始治疗：•强化治疗：•补充治疗：中效或长效胰岛素短效+中长效制剂基础+餐时胰岛素CSII基础胰岛素睡前注射HbA1c较高预混胰岛素2004版《中国糖尿病防治指南》；2007版《中国2型糖尿病防治指南》；2010版《中国2型糖尿病防治指南》；2013版《中国2型糖尿病防治指南》2004年版2007年版2010年版2013年版遵循国际指南LM0023基于中国患者特点，预混胰岛素可作为胰岛素治疗方案选择TorrénsJI,etal.DiabetesCare.2004;27(2):354-61；JIAWei-Ping,etal.ChineseMedicalJournal2008;121(21):2119-2123；Yangetal.NEnglJMed2010;362:1090–101；杨文英李玉秀.中华糖尿病杂志.2011;3(1):8-12•β细胞功能衰竭更明显，胰岛素早相分泌缺失显著•临床表现为餐后高血糖比例高中国T2DM患者特点•早期积极控制血糖，延缓β细胞功能衰竭•持续改善HbA1c，同时须关注餐后血糖控制治疗策略•同时改善餐时和基础胰岛素分泌不足•兼顾FPG和PPG控制选择预混胰岛素LM0023INITIATE研究显示：OAD失效后起始门冬胰岛素30BID可有效改善血糖控制，且不增加重度低血糖风险-4w0w12w28w二甲双胍+/-吡格列酮门冬胰岛素30BID+OAD（n=117，年龄52.6岁，病程9.5年，BMI31.5kg/m2）甘精胰岛素QD+OAD（n=116，年龄52.3岁，病程8.9年，BMI31.4kg/m2）导入期每周调整胰岛素剂量每2周调整胰岛素剂量Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260–5OADs失效（HbA1c≥8%）的2型糖尿病患者门冬胰岛素30甘精胰岛素p=0.0057-2.79-2.36-3-2.5-2HbA1c自基线变化%9.7%6.91%7.41%9.8%研究结果66%40%010203040506070HbA1c7.0%患者比例（%）门冬胰岛素30p=0.0002甘精胰岛素治疗28周门冬胰岛素30BID甘精胰岛素QD重度低血糖事件（次）01胰岛素日剂量(U/kg)0.820.400.550.27研究设计LM0023更多RCT研究进一步证明门冬胰岛素30BID起始治疗具有良好的有效性和安全性1.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260-5.2.Kannetal.ExpClinEndoDiab2006;114:527-32.3.Raskinetal.DiabetesObesMetab2009;11:27-32.4.WenyingYangetal,DiabetesCare.2008;31:852-8560.000.020.040.01ΔHbA1c(%)-4-3-2-10重度低血糖(事件/患者/年)0.5-2.8-1.7-1.5-2.5INITIATE12005年EuroMix22006年ACTION32009年中国170742008年基线HbA1c9.7%9.2%8.1%9.5%LM0023亚洲人群研究：起始门冬胰岛素30QD与基础胰岛素治疗HbA1c控制和低血糖风险相似重度低血糖发生率HbA1c降幅（%）0基线HbA1c-0.780.4%8.14%门冬胰岛素30甘精胰岛素-0.650.122.5%8.44%门冬胰岛素30甘精胰岛素-0.871.3%8.47%-1.22中日BIAsp-3756研究1(n=521)OnceMix-Asian亚组研究2(n=155)1.YangWY,etal.CurrMedResOpin.2013;29(12):1599-1608.2.Kalra,etal.DiabetesResClinPract2010(88):282-8p=0.015胰岛素终点日剂量：中日BIAsp-3756：两组均为0.25U/kg/dOnceMix-Asian亚组：门冬胰岛素300.4U/kg/d,甘精胰岛素0.35U/kg/d8.17%LM0023亚洲人群研究：门冬胰岛素30QD较基础胰岛素治疗晚餐后、睡前血糖控制更优*p0.050BB:早餐前B120:早餐后2hBL:午餐前L120:午餐后2hBD:晚餐前D120:晚餐后2hBED:睡前02-04AM:02-04点BBF:第二天早餐前中日BIAsp-3756研究1OnceMix-亚洲亚组研究2#p=0.00781.YangWY,etal.CurrMedResOpin.2013;29(12):1599-1608.2.Kalra,etal.DiabetesResClinPract2010(88):282-846810121416BBB120BLL120BDD120BED02-04AMBBFSMBG(mmol/L)****#门冬胰岛素30甘精胰岛素LM0023•(新诊)短期强化治疗：2010版指南强调循证医学向临床治疗的转化——预混胰岛素类似物开始作为起始和强化治疗的选择•起始治疗：基础胰岛素睡前注射预混胰岛素每日1-2次基础+餐时胰岛素CSII预混胰岛素每日2-3次•强化治疗：•起始治疗：基础胰岛素睡前注射预混胰岛素每日1-2次基础+餐时胰岛素CSII预混胰岛素类似物TID•强化治疗：基础+餐时胰岛素CSII预混胰岛素类似物TID•起始治疗：基础胰岛素睡前注射•强化治疗：每日多次胰岛素注射（餐时+基础胰岛素），CSII*若HbA1c较高，可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素起始治疗遵循国际指南预混胰岛素可作为胰岛素起始治疗的选择2004年版2007年版2010年版2013年版2004版《中国糖尿病防治指南》；2007版《中国2型糖尿病防治指南》；2010版《中国2型糖尿病防治指南》；2013版《中国2型糖尿病防治指南》LM0023预混胰岛素类似物的循证研究结果转化为指南中的临床指导中国BIAsp1707研究Yangwenying,etal.DiabetesCare2008;31:852-856;Garberetal.DiabetesObesMetab.2006;8:58-66.1-2-3针研究-2.5HbA1c降幅（%）重度低血糖发生率3%-2.81%基线HbA1c（%）终点HbA1c（%）9.527.019.556.68BIDTID51.3%65.8%达标比例基于循证研究证据，指南推荐预混胰岛素类似物为胰岛素起始和强化治疗的选择每日1次起始治疗，强化至每日2次、3次注射77%患者治疗达标41%QD70%BID*重