第二讲 神经-内分泌-免疫网络调节(完整)

第二讲神经-内分泌-免疫网络调节第二讲神经-内分泌-免疫网络调节第一节神经-内分泌-免疫调节的环路第三节免疫系统对神经-内分泌系统的调节第二节神经内分泌系统对免疫系统的调节第二讲神经-内分泌-免疫网络调节自从1977年Besedovsky首次提出体内存在神经-内分泌-免疫网络的假说之后，机体调控机制研究的重大进展之一，就是明确了神经系统、内分泌系统和免疫系统彼此之间存在着双向传递机制（图16-1），这种相互作用是通过神经、内分泌、免疫三大调节系统共有的化学信号分子（如神经递质／神经肽、激素、细胞因子等）和受体共同实现的。免疫系统不仅具有神经递质和内分泌激素的受体，还能合成神经递质和内分泌激素并对其发生反应。免疫系统产生的细胞因子能影响中枢神经系统，中枢神经系统也能合成细胞因子，并存在其受体，对其发生反应。由此构成神经、内分泌、免疫调节网络（neuroendocrine－immunoregulatorynetwork）。人体是一个统一的整体，在中枢神经系统的主导控制下，通过神经、内分泌、免疫网络的整合，协调有序地调控机体的功能，使机体对内外环境的刺激产生统一的适应性反应，以维持稳态。第一节神经-内分泌-免疫调节的环路神经、内分泌、免疫调节网络按作用的范围分为两种类型，一种为长轴神经-内分泌-免疫调节网络，另一种为短轴神经-内分泌-免疫调节网络，前者是指神经-内分泌-免疫三大系统所产生的神经肽、激素、细胞因子等共同的化学信号分子，对远处的效应器或靶组织所产生的调节；后者是指神经-内分泌-免疫三大系统所产生的共同的化学信号分子，对其邻近的组织或器官产生作用。在神经、内分泌、免疫调节网络中均是由多重环路构成的，这些环路的工作方式是反馈（正、负反馈和前馈），经系统的级联、放大、整合，从而产生精确的调节反应。以下仅举几例典型的神经内分泌免疫调节环路。一、下丘脑-垂体-肾上腺皮质与M。／Mφ环路该环路是下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴与活化的单核-巨噬细胞构成的环路（HPA－M。／Mφ环路）。具体调节机制是：1．下丘脑CRH促进腺垂体释放ACTH，ACTH刺激肾上腺皮质释放糖皮质激素（GC），使血中GC浓度升高；继之ACTH和GC可分别抑制单核-巨噬细胞功能，减少IL-l的生成和释放（图16-2）。2．活化的单核一巨噬细胞生成和释放IL－l增多，则IL－1作用于下丘脑，促进CRH释放，进而促进腺垂体释放ACTH，继而促进肾上腺皮质释放GC。3．ACTH和GC可分别抑制IL－1的进一步生成和释放。4．ACTH的前体POMC裂解释放的α－MSH可在中枢水平对抗IL－l刺激CRH分泌的效应。二、下丘脑-垂体-肾上腺皮质-胸腺环路该环路是下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴与胸腺（thymusgland）构成的环路（HPA-胸腺环路）。具体调节机制是：1．HPA轴中的ACTH和GC均可抑制胸腺的功能，即抑制胸腺细胞的增殖和胸腺激素、细胞因子的释放（图16-3）。3．胸腺含CRH受体，并可合成CRH，而CRH对胸腺的功能有刺激作用。三、下丘脑-垂体-性腺-胸腺环路该环路的调节作用特点是：1．在下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴中，下丘脑GnRH促进腺垂体释放LH／FSH，二者引起性腺分泌雄激素、雌激素及孕激素。2．性激素对胸腺的功能有较强的抑制性作用，如细胞数目减少，细胞免疫功能障碍等。（图16－4）。3．胸腺上皮也可合成GnRH，卵巢中有胸腺素原存在。第二节神经内分泌系统对免疫系统的调节长期以来免疫系统都被认为是一个独立存在的自我调节系统，免疫系统内存在完整而精细的调节机制，各种复杂的免疫应答反应均在免疫系统内部发生、发展、消退。但近年来采用放射自显影、放射受体分析法证明免疫细胞上有很多神经递质和内分泌激素的受体，包括类固醇受体、儿茶酚胺受体、组胺受体、阿片受体、胰岛素受体、胰高血糖素受体、血管活性肠肽受体、促甲状腺激素受体、生长激素受体、生长抑素受体、催乳素受体、P物质受体等。可以认为大多数神经递质和内分泌激素的受体都可以在免疫细胞上找到，几乎所有的免疫细胞上都存在不同的神经肽、神经递质和激素的受体。与此同时也发现很多内分泌激素和神经递质都具有免疫调节的功能（表16-1）。而且，神经内分泌系统通过自分泌或旁分泌的方式由神经内分泌系统分泌细胞因子，并借此调节免疫系统的功能。一、神经系统对免疫系统的调节神经系统对免疫系统调节的一个重要解剖学基础就是几乎所有免疫器官都有神经纤维的分布，如交感神经广泛分布于胸腺，被膜下皮质和皮髓质交界区，。神经纤维不仅分布在血管周围，还深入到皮质和髓质的实质细胞中，与胸腺细胞，T、B淋巴细胞，单核细胞形成接触。用辣根过氧化酶标记法证实了胸腺的神经纤维是来源于脊髓腹角和延髓的神经核团。（－）大脑皮质对免疫系统的调节大脑皮质是中枢神经的最高中枢，而且参与了许多免疫反应的调节，并且存在分区现象。实验表明，切除小鼠的左侧大脑皮质，T淋巴细胞和NK细胞的活性，以及IL－2产生的能力受到抑制；而切除小鼠的右侧大脑皮质，产生T淋巴细胞和NK细胞活性增强等免疫促进作用。条件反射是脑的高级功能的表现，主要涉及感知和行为的联系。传统的免疫学观点看来，免疫反应与感知和行为无关。但近来的研究表明，免疫反应可以建立条件反射（条件性免疫反应），这是大脑皮质参与免疫调节的一个佐证。条件性免疫反应（conditionedimmuneresponse）是指根据巴甫洛夫条件反射的模式，将某一中性刺激与一些能够引起机体免疫反应的刺激(非条件刺激）相结合并强化后，在非条件刺激完全不存在的情况下，单独给予该中性刺激，仍然会引起近似于或大于单独非条件刺激所致的免疫学效应；而该中性刺激与少于先前强度的非条件刺激结合时，也可取得等于甚或优于非条件刺激全量的免疫学效应。整个反应过程称为条件性免疫反应，而其中的中性刺激称为条件刺激。条件性免疫反应最初是在临床观察到的,Mackeazie医生（1896）发现，对玫瑰花粉过敏的支气管哮喘病人，见到人造玫瑰花时也会发生哮喘。直至1975年美国学者Ader和Cohen在严格规范的实验设计条件下，在大鼠上取得了明确的条件性免疫反应实验结果。他们使用糖精作为条件刺激，而以免疫抑制剂环磷酸胺作为非条件刺激，经多次配对使用后，单独使用糖精，也可引起免疫抑制反应——抗体滴度降低；1985年，SPector应用NK细胞激活剂—多聚肌苷酸多聚胞苷酸（polyl：C）作为非条件刺激，樟脑气味作为条件刺激，成功地使NK细胞活性增高几十倍。在条件免疫性反应实验中，要求条件刺激在前，非条件刺激在后，若顺序颠倒则不再出现阳性反应。而且，与条件反射一样，一旦条件免疫性反应建立，若只反复给予条件刺激，而无非条件刺激的强化，则条件免疫性反应会逐渐减弱直至消退。（二）下丘脑对免疫系统的调节下丘脑不但在神经内分泌调节中起重要作用，而且在免疫反应中也起重要的调节作用。最近应用跨神经元追踪技术结合免疫荧光双标记技术，证实了下丘脑室旁核的精氨酸升压素神经元通过下行投射通路参与对脾脏免疫功能的调控。为下丘脑对免疫系统的调节提供了有力的证据。损毁（手术、电解、化学）和刺激下丘脑某些神经核团或区域，可以产生免疫抑制或增强作用。许多研究表明，若损毁下丘脑前部，可引起循环抗体滴度降低、淋巴细胞对有丝分裂原反应降低，NK细胞活性降低，胸腺、脾脏、淋巴结内淋巴细胞数目减少，胸腺退化，速发型和迟发型变态反应减弱；而刺激下丘脑后部，可产生抗体滴度增高，吞噬作用增强，迟发型皮肤变态反应增强等效应。二、内分泌系统对免疫系统的调节大多数的激素起免疫抑制作用（如ACTH、肾上腺皮质激素、SS、雄激素、胰岛素、前列腺素等），只有少数激素（如甲状腺素、生长激素、OT和PRL等）可增强免疫应答反应，而雌激素这两种作用均存在。1．垂体激素切除垂体可导致淋巴器官萎缩和进行性全身免疫功能的破坏，包括影响抗体产生、淋巴细胞数目减少、机体对皮肤移植排斥反应，以及体外的混合淋巴细胞反应均减弱。根据垂体激素对免疫系统的作用，可将其分为两大类：一类为免疫增强类激素包括GH、PRL、TSH、β-EP等，它们能够促进淋巴细胞增生和抗体形成；二类为免疫抑制类激素，包括ACTH、GnRH、SS、β-EP等，它们能够抑制免疫系统的功能。特别值得指出的是，生长激素几乎对所有免疫细胞，包括淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞、胸腺细胞等都具有促进分化和加强功能的作用。因此，在体内有广泛的增强免疫功能的作用。2．糖皮质激素（GC）GC几乎对所有的免疫细胞都有抑制作用，包括淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞。在急性应激时，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用，提高血中肾上腺糖皮质激素的浓度，对免疫功能产生抑制作用。这是应激抑制免疫的主要途径之一。糖皮质激素对免疫系统有多种作用，即①可抑制淋巴细胞生成和迁移，抑制T淋巴细胞转化。②促进淋巴细胞的凋亡，尤其是胸腺内未成熟淋巴细胞的凋亡。③抑制巨噬细胞对抗原的吞噬及处理。④抑制IL－1和IL－2生成。③干扰体液免疫，使抗体生成减少。3．生长抑素（SS）SS是神经-内分泌-免疫网络中的重要介质。SS可抑制人外周血中单核细胞产生干扰素，还可抑制自然杀伤细胞的活性。已知淋巴组织、脾脏和肠腺等部位有SS免疫活性物质和免疫阳性细胞，提示淋巴组织可产生SS，通过旁分泌、自分泌影响该处的淋巴细胞。4．性激素性激素使机体产生免疫功能的性别差异。通常雄激素、孕激素作用是抑制免疫反应；而雌激素作用比较复杂，既可提高体液免疫力，又可抑制细胞免疫反应。胸腺功能易受性激素的影响，性成熟期胸腺开始退化。一般来说，雄激素的致胸腺退化作用比雌激素强。5．胰岛素在体内外都能促进T细胞和B细胞的功能。6．甲状腺激素甲状腺激素对免疫功能有正性调控作用，对体液免疫和细胞免疫均有增强作用，如能刺激胸腺细胞的成熟和分化。第三节免疫系统对神经、内分泌系统的调节免疫系统是在神经系统控制之下的重要的防御系统，它具有重要的感觉功能，感知病毒、细菌、异体抗原和肿瘤等生物刺激,一方面，引起免疫细胞活化，对这些有害刺激物质进行攻击和清除；另一方面通过释放多种细胞因子和神经肽作用于神经内分泌系统，引起全身的调节作用。一、免疫系统的感觉功能在机体的整体整合调控中，神经内分泌调节起着核心作用。内外环境的各种变化所构成的刺激，由机体各部位感受器感受到，通过传入神经，将信息传到中枢，引起神经、内分泌功能变化，调节机体各系统、器官功能发生变化；但是，神经系统对许多影响机体稳态的生物刺激却缺乏感知能力，如细菌、病毒、异体蛋白、肿瘤发生等，这些刺激是由免疫系统感知的。免疫系统对细菌、病毒、异体蛋白及自体变异细胞（肿瘤细胞）的感知功能称为识别，免疫细胞可以识别上述非已物质上所带的异己抗原，并被激活，进而对异己成分作出反应。实际上，免疫系统对异己抗原的识别和反应过程与神经系统活动方式——神经反射极为相似。神经反射包括感觉传入-中枢整合-效应传出等三个环节；而免疫系统对异己刺激包括抗原识别-免疫激活-清除异己三个环节。也正因为免疫系统可以独立地完成从识别到效应的反应过程，因此，一直将其视为独立的防御系统。神经免疫学的研究将这两大系统联系起来。已有许多实验证明，受到抗原刺激时，免疫细胞释放神经肽和激素类物质，引起神经内分泌反应。二、免疫系统对神经、内分泌系统的调节机制（－）合成和释放神经肽和激素现已证明这些由免疫细胞分泌的神经肽和激素其结构和功能与神经内分泌系统所产生的完全相同，氨基酸测序表明，淋巴细胞和巨噬细胞产生的ACTH和β-EP与腺垂体产生的ACTH和β-EP完全相同，这种由淋巴细胞产生的ACTH能直接作用于肾上腺皮质引起肾上腺皮质激素分泌增加,故有人称之为“淋巴-肾上腺轴”，此外，免疫细胞分泌的其他肽类（如GH、GnRH）的氨基酸序列与神经内分泌系统所产生的也相同，为表示免疫系统产生的神经肽和激素与神经内分泌系统所产生的神经肽和激素的区别，有人将免疫系统产生的神经肽和激素称为免疫反应性激素（immunoreactivehormone）。至