作用于血液和造血系统药

系统药理作用于血液及造血器官的药物抗凝血药促凝血药(止血药)抗贫血药2020/1/192血液凝固蛋白质水解活化的连锁反应过程：最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。凝血因子以罗马数字编号的12个凝血因子前激肽释放酶（prekallikrein,Pre-K）激肽释放酶（kallikrein,Ka）高分子激肽原（highmolecularweightkininogen,HMWK）血小板磷脂（PL或PF3）2020/1/193内源性凝血系统Ⅻ→ⅫaⅪ→Ⅺa外源性凝血系统TPL组织凝血活素Ⅸ→ⅨaⅦa←ⅦCa2++PL+ⅧCa2++PL+TPLⅩ→ⅩaⅤ+Ca2++PL纤维蛋白原Ⅱ→Ⅱa纤维蛋白凝血过程HMWK、KaHMWK注:HMWK：高分子激肽原Ka：激肽释放酶TPL：组织凝血活素PL：血小板磷脂2020/1/194第一节抗凝血药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物；主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。anticoagulants2020/1/195一、肝素（heparin）药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得。是由多个长短不一的直链粘多糖组成的混合物；分子量为5000～30000；含有大量硫酸基和羧基，带有大量负电核，呈强酸性。ADME：口服无效，避免im，静脉给药。来源与化学2020/1/196肝素的药理作用抗凝特点：起效快，作用强；体内、外均有抗凝作用；通过强化或激活抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)起效；抗血小板：大分子量肝素可减小血小板的粘附性和聚集性；小分子量肝素促进血管内皮释放纤溶酶原活化因子；降血脂：促使脂蛋白酶从组织释放。2020/1/197凝血酶Ⅲ：AT-Ⅲ是α2球蛋白，是血浆含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂，可结合并抑制Ⅱa、Ⅹa、Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa2020/1/198血栓栓塞性疾病,防止血栓形成和扩大：如深静脉血栓、肺栓塞、脑梗死、急性心肌梗塞等DIC：早期使用，可防止微血栓形成，改善重要脏器供血，避免凝血因子的耗竭而继发的出血其他用途：体外循环、器官移植、断肢再植、心血管手术、心导管检查、血液透析以及血液标本的抗凝等肝素的临床用途2020/1/199自发性出血：粘膜出血、关节腔积血及伤口出血等处理：停用肝素，缓慢iv鱼精蛋白(带大量电荷，呈强碱性，1mg可中和100u肝素)预防：测凝血时间20min减量，30min停药过敏反应：偶可致皮疹、哮喘、发热等其他反应：短暂血小板减少症(血小板聚集所致)；久用可致骨质疏松症、自发性骨折；孕妇致早产和胎儿死亡。肝素的不良反应2020/1/1910肝素的禁忌症肝肾功能不全出血倾向溃疡病血小板减少症严重高血压孕妇及产后等2020/1/1911二、香豆素类口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。常见药物：双香豆素（dicoumarol）；华法令（warfarin，苄丙酮香豆素）；醋硝香豆素（acenocoumarol新抗凝）抗凝血作用特点：体内抗凝，体外不抗凝；可以口服，吸收完全；抗凝作用缓慢、温和、持久。2020/1/1912香豆素类的药理作用抗凝血作用：是维生素K拮抗剂，阻止维生素K的反复利用；作用出现时间慢，对已活化的因子无作用。2020/1/1913香豆素类的临床用途血栓栓塞性疾病：可防止血栓形成与发展，也可作为心肌梗死的辅助治疗优点：可口服、维时长缺点：奏效慢、作用过于持久预防术后血栓形成：关节固定术、人工换瓣术等术后应用可防止静脉血栓形成开始与肝素同用，1~3d后停用肝素2020/1/1914香豆素类的不良反应自发性出血：过量时易发生处理：立即停药＋大量VitK对抗；必要时应输新鲜血浆或全血预防：监测凝血酶原时间，调整剂量使其维持在25-30秒(正常12秒)胎儿畸形：透过胎盘屏障，也可致致死性胎儿出血禁忌症：同肝素2020/1/1915加强本药作用：食物中VitK↓或应用广谱抗生素→体内VitK↓阿司匹林等抑制血小板竞争与血浆蛋白相结合：水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等抑制肝药酶；水扬酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等减弱本药作用：诱导肝药酶：巴比妥类、苯妥英钠口服避孕药：其促凝作用会↓本类药效香豆素类的药物相互作用2020/1/1916三、肝素与香豆素类的比较2020/1/1917三、体外抗凝药枸橼酸钠2020/1/1918第二节抗血小板药血小板的功能：粘附、聚集与分泌功能参与止血和凝血过程，影响血栓形成，并与冠脉狭窄急性心肌缺血有关；活化的血小板通过释放多种血管活性因子、细胞因子和生长因子而发挥作用。抗血小板药的作用主要通过抑制花生四烯酸代谢，增加血小板内cAMP浓度等机制而抑制血小板粘附、聚集和分泌功能。2020/1/1919乙酸水杨酸作用点：抑制环加氧酶，减少TXA2（强大促血小板聚集作用）；对血小板中环加氧酶的抑制是不可逆的，而血管内皮细胞中环加氧酶则恢复较快。应用：防治心、脑血栓及血栓栓塞性疾病；效果：应用3个月能使不稳定心绞痛发生急性心肌梗塞↓48%、死亡率↓51%；用法：75mg/d（引起最大抗血小板作用）。2020/1/1920双嘧达莫（潘生丁）作用特点：抗血小板聚集血小板磷酸二酯酶，使cAMP降解血管内皮及RBC对腺苷的摄取，血浆腺苷浓度并激活腺苷环化酶，使cAMP增强内源性前列环素活性轻度血小板PG合成酶，使TXA2生成扩张冠状动脉：腺苷是调节冠脉血流的重要物质，双嘧达莫具增强腺苷的作用，因而能扩冠、促进冠脉循环2020/1/1921临床用途：血栓栓塞性疾病：单用作用弱，与阿司匹林合用疗效较好；与华法林合用可防治心脏瓣膜置换术后血栓形成缺血性心脏病：长期应用可防止病情发展，但有产生冠脉“窃流”的可能2020/1/1922第三节纤维蛋白溶解药纤溶酶原血液激活物尿激酶链激酶纤溶酶凝血酶降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物2020/1/1923链激酶、尿激酶作用：促纤溶酶原→纤溶酶→溶解纤维蛋白应用：急性心肌梗塞、深静脉血栓、肺栓塞、腿底血管栓塞、6h内应用效果最好不良反应出血（溶解生理性的纤维蛋白）链激酶可致过敏反应2020/1/1924组织纤溶酶原激活因子来源：内源性t-PA由血管内皮产生，已能用DNA重组技术制备特点：对循环中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍。t1/2为3min应用：急性心肌梗塞，ivdrip不良反应：过量也引起出血2020/1/1925第四节促凝血药维生素K（VitK）天然：植物中存在的K1，脂溶肠道细菌合成、腐败鱼粉提取的K2，脂溶人工合成：K3、K4，水溶作用点：作为羧化酶的辅酶，参与肝内凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成；促使上述因子的谷氨酸残基γ-羧化，这些因子只有被羧化后才具有凝血活性2020/1/1926临床特点临床应用吸收↓：胆道梗阻、胆瘘来源↓：新生儿出血，长期用广谱抗生素竞争性拮抗剂双香豆素类、敌鼠钠过量胆道蛔虫症（胆道解痉）不良反应胃肠反应：K3、K4的刺激性强致恶心、呕吐溶血性贫血：较大剂量K3、K4可致新生儿、早产儿溶血性贫血、高胆红素血症及黄疸。其它：K1静脉注射太快可致面部潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱，故宜肌注。2020/1/1927抗纤维蛋白溶解剂氨甲苯酸与氨甲环酸作用竞争性抑制纤溶酶激活因子，使纤溶酶原不能变成纤溶酶。高浓度，直接抑制纤溶酶活性临床用途纤溶亢进所致的各种出血：如子宫、卵巢、肝、肾、肺、胰、肾上腺、甲状腺、前列腺等术后出血链激酶、尿激酶过量所致出血：拮抗药不良反应过量可致血栓形成，诱发心肌梗死2020/1/1928第五节抗贫血药贫血：循环血液中RBC与Hb正常称为贫血分类：缺铁性贫血：补Fe巨幼红细胞性贫血：营养性：VitB12、叶酸恶性贫血：VitB12再障：骨髓造血功能抑制2020/1/1929铁剂需要量：成人需铁1mg/d，一般饮食足够缺铁见于：急、慢性失血;需要量超过摄入量(妊娠,儿童等);胃肠道吸收功能不良常用补铁制剂：硫酸亚铁(ferroussulfate)葡萄糖酸亚铁(ferrousgluconate)枸橼酸铁胺:三价铁，吸收差，但可制成糖浆剂2020/1/1930影响铁剂吸收因素吸收部位：十二指肠和空肠吸收方式：Fe3+必须转为Fe2+吸收↑吸收↓吸收胃酸胃酸↓VitC抗酸药果糖、半胱氨酸高磷、高钙食物茶四环素、土霉素2020/1/1931铁为血红蛋白、肌红蛋白的主要组成成分，也是某些酶的组成成分铁剂用于各种原因引起的缺铁性贫血制剂选择口服：硫酸亚铁：最常用，吸收率高，价廉，不良反应少；枸橼酸铁胺：无刺激性，但不易吸收，适用于儿童或不能吞服片剂的病人注射：右旋糖酐铁、山梨醇铁等。但是：此种用法不良反应多且严重，必须严格掌握适应症,仅限于少数严重贫血又不能口服者作用及用途2020/1/1932不良反应胃肠反应：胃肠刺激症状，宜饭后服；便秘、黑便急性中毒：小儿误服1g以上可致坏死性胃肠炎、血性腹水、休克、呼吸困难。急救：磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特效解毒剂去铁胺(deferoxamine)注入胃内结合残存的铁。注意：勿让小儿误食中毒2020/1/1933药理作用合成酶还原酶叶酸----→二氢叶酸--------→四氢叶酸四氢叶酸作为一碳单位传递体，传递一碳单位，参与多种生化代谢；叶酸缺乏，dTMP的合成受阻，DNA合成障碍，蛋白质合成也受影响，血细胞发育停滞，造成巨幼红细胞性贫血；其他增殖迅速的组织（消化道）细胞增生受抑制，出现舌炎、腹泻等症状叶酸(folicacid)2020/1/1934临床应用巨幼细胞性贫血:营养不良或妊娠、婴儿期：叶酸为主，辅以VitB12(促进四氢叶酸的循环利用)甲氨喋啶、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等叶酸拮抗药所致巨幼红贫血：甲酰四氢叶酸钙恶性贫血：VitB12缺乏所致的贫血，大剂量叶酸可改善血象，但不能改善神经症状预防神经管畸形：怀孕前后服用叶酸可预防脊柱裂和无脑儿等畸形的出现2020/1/1935一类含钴的维生素，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。人体本身不能合成，完全依赖食物，且B12必须与胃壁细胞分泌的内因子结合才能避免被破坏并促进吸收VitB12缺乏主要见于：肠道吸收不良：缺乏内因子、肠粘膜吸收功能障碍机体需要量增加维生素B122020/1/1936药理作用为细胞成熟和维持神经组织髓鞘完整所必需促进四氢叶酸的循环利用甲基B12同型半胱氨酸------→甲硫氨酸（5-甲基四氢叶酸---→四氢叶酸）维持有鞘神经纤维功能5'-脱氧腺苷B12甲基丙二酰CoA----------→琥珀酰CoA2020/1/1937临床用途恶性贫血巨幼红细胞性贫血：与叶酸合用神经系统等疾病的辅助治疗：如多发性神经根炎、坐骨神经痛、神经萎缩等不良反应少数患者可能发生过敏2020/1/1938第六章造血生长因子红细胞生成素由肾脏近曲小管管周细胞产生的一种糖蛋白，临床应用的是重组人红细胞生成素；与红系干细胞表面受体结合→细胞内磷酸化及↑Ca2+→红细胞增生和成熟，并促使网织细胞从骨髓中释出。静注或皮下注射，治疗慢性肾性贫血；化疗、艾滋病药物引起的贫血。不良反应：血压升高；血凝增强；局部皮肤反应及关节痛。2020/1/1939粒细胞集落刺激因子由血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白；药用的是由大肠杆菌产生的重组人G-CSF非格司亭；刺激、促使中性粒细胞成熟，从骨髓释出，增强趋化和吞噬功能；对巨噬、巨核细胞影响小；用于粒细胞缺乏症，包括骨髓移植、化疗引起，及骨髓发育不良或骨髓损害引起；可产生轻、中度骨痛，及局部反应。2020/1/1940粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子药用的是从酵母菌