芳香胺的碱性

第十二章胺及生物碱(amineandalkaloid)掌握：胺的结构特点，脂肪胺、芳香胺与氨的结构比较；胺的碱性；胺的反应(酰化、磺酰化、与亚硝酸的反应)；重氮盐的放氮反应和偶联反应。熟悉：胺的分类、命名和物理性质。了解：生物碱的概念和功能；几种毒品的结构和毒害。氨的烃基取代物称为胺。许多胺类化合物在生命过程中起着重要的作用，如：氨基酸是构成多种蛋白质的基本结构单元；胆碱是调节脂肪代谢的物质等等。另外，胺类在医药领域占有非常重要的地位，如磺胺类药物，生物碱类药物。第一节胺一、胺的分类和命名1、分类根据胺分子中与氮原子直接相连的烃基的种类不同，可分为脂肪胺和芳香胺。根据与氮原子相连的烃基数目不同可分为伯、仲、叔胺和季铵类。官能团分类:氨基-NH2，亚氨基，次氨基。NHN注意：伯、仲、叔胺与伯、仲、叔醇之间的区别。2、命名(1)脂肪胺的命名：普通命名法：适用于简单胺，以胺为母体，烃基作为取代基，称为“某胺”。系统命名法：复杂的胺命名则以烃为母体，氨基为取代基。(2)芳香胺的命名：以芳香胺为母体，脂肪烃基为取代基，并在脂肪烃基名称前标上“N”，表示此烃基是直接连在氮原子上的。(3)季铵盐和季铵碱的命名：同无机铵类化合物。注意1：“氨”、“胺”、“铵”的用法：表示基团用“氨”(amino)，如氨基、甲氨基（CH3NH-）等；表示氨的烃基衍生物用“胺”(amine)；表示季铵类化合物或胺的盐用“铵”(ammonium)。注意2：季铵盐与铵盐的区分：N上连有四个烃基的盐是季铵盐；N上除了烃基外，还连有H的盐是胺的盐。二、胺的结构1、NH3与CH4的结构比较：等性杂化等性sp3杂化轨道不等性杂化不等性sp3杂化轨道正四面体形棱锥形2、脂肪胺的结构如果将孤对电子所占据的轨道看作一个基团，当N上连有三个不同的基团时，此N原子具有手性，该胺分子可以有一对对映体（如下图）。然而，孤对电子的体积毕竟太小，起不到一个基团的作用，这两个对映体可通过一个平面形成过渡态相互转变，而且转变速度极快，室温下无法分离这对对映体。但是，杂环三级胺的N原子处在刚性环上时，翻转受到限制，可以拆解成稳定的对映异构体。另外，在季铵类化合物中氮的四个sp3杂化轨道都成键，翻转受到限制，当四个基团互不相同时，能分离出稳定的、具有光学活性的对映体。3、芳香胺的结构苯胺分子的N原子虽仍然是棱锥形结构，但由于受N原子与苯环共轭的影响，H-N-H所处平面与苯环平面之间的夹角仅有39.4°；H-N-H的键角为113.9°。三、胺的物理性质1、沸点：由于形成氢键数目和能力不同，分子量相近时的沸点顺序为：伯胺仲胺叔胺；醇胺烷烃。2、溶解度：胺是极性分子，能与水产生氢键，因此低级脂肪胺(六个碳原子以下)能溶于水，高级胺则难溶于水。3、芳香胺为高沸点液体或低熔点固体，具有特殊的气味，具有较大的毒性。一般芳胺较难溶于水。四、胺的化学性质(一)碱性与成盐反应由于N上的孤对电子易与质子结合，故胺和氨相似呈碱性。胺的碱性用Kb表示：pKb=-lgKb，pKb越小碱性越强。一般脂肪胺的pKb=3～5，芳香胺的pKb=7～10，NH3的pKb=4.76。1、脂肪胺的碱性：比较胺的碱性，即比较N结合质子能力的大小。主要有三个因素：①电子效应脂肪胺中烃基的+I效应，使N上的电子云密度增高，碱性增强，N上的烃基越多，碱性越强；因此从电子效应考虑，碱性顺序为：叔胺仲胺伯胺NH3。但实际情况并非如此，例如：仲胺的碱性最强，伯胺和叔胺次之，为什么？因为N结合H的能力不仅只由电子效应决定，还决定于空间效应和溶剂化效应。②空间效应胺的碱性强弱主要表现为带孤对电子的N与质子结合能力的大小。如果N上连接的基团越多越大，空间位阻就越大，与质子的结合就越不易，碱性就越弱。从空间效应考虑，叔胺位阻最大，其碱性应最小。③水的溶剂化效应碱性大小还与质子化后形成的铵正离子的溶剂化程度有关。N上结合的H越多，铵正离子与水形成氢键的机会就越多，即铵正离子的溶剂化程度越大，这样使得正电荷越分散，铵正离子越稳定。由于铵正离子越稳定，OH-的浓度就越高，即碱性越强。因此伯胺氮上的氢最多，其铵正离子最稳定：单从溶剂化作用考虑，碱性顺序为：伯胺仲胺叔胺。综上所述，胺碱性的强弱是这三种因素综合作用的结果，脂肪胺的碱性一般是仲胺最强，伯胺和叔胺次之。它们的碱性都比氨强。2、芳香胺的碱性芳胺中由于N上孤对电子所占据的轨道与苯环的p轨道共轭，N上的电子云密度向苯环分散，使N结合质子的能力降低，即碱性减弱。因此芳香胺的碱性小于氨。芳环上有取代基时电子效应是影响碱性的主要因素。3、季铵碱的碱性季铵碱是强碱性物质，其碱性与氢氧化钠相近。R4N+与OH-之间是典型的离子键。季铵碱与酸作用生成季铵盐。R4N+Cl-是强碱强酸生成的盐，与强碱作用后不会置换出游离的季铵碱，而是建立如下平衡：因此，有以下碱性顺序：季铵碱脂肪胺NH3芳香胺。R4NCl+NaOHR4NOH+NaCl4、胺的成盐反应除季铵碱以外的胺，一般均为弱碱，可与酸成盐，但一遇强碱又重新游离析出。苯胺类化合物不稳定，这是由于致活基团氨基的存在，使得苯环上电子云密度增加，导致苯环活性增高。为便于保存，可将其制成稳定的盐酸盐，使用时用强碱将其游离出来。胺的这一性质在医药上有广泛应用。(二)酰化反应胺的酰化反应就是羧酸衍生物的氨解反应，产物是酰胺。叔胺氮上无氢原子，不能起酰化反应。该反应在合成上主要用于保护氨基，如苯胺不稳定，可以先酰化成稳定的酰胺，将氨基保护起来，反应后再将酰基水解下来恢复氨基。(三)磺酰化反应伯胺和仲胺可与苯磺酰氯反应，生成相应的苯磺酰胺，这就是兴斯堡（Hinsberg）反应。此反应可用于伯仲叔胺的鉴别。胺的磺酰化反应可用于制备各种磺胺药物，例如磺胺胍的制备：(四)与亚硝酸的反应胺与亚硝酸的反应很重要的。由于亚硝酸不稳定，反应中一般用亚硝酸钠和盐酸或硫酸作用产生。不同胺与亚硝酸反应产物不同，现象明显，常用以区别胺。1、伯胺与亚硝酸的反应芳香伯胺与亚硝酸反应生成重氮盐，这一反应称为重氮化反应。芳香重氮盐只有在水溶液和低温时才稳定，干燥时易爆炸。在酸性条件下稍加热即分解，同时定量放出氮气，此反应可用作伯氨基(-NH2)的定量测定。脂肪伯胺的重氮盐即使在低温下也不稳定，自行分解生成烯、醇等混合物，同时放出氮气。2、仲胺与亚硝酸的反应脂肪仲胺和芳香仲胺与亚硝酸反应都生成亚硝胺(N-亚硝基胺)，呈中性的黄色油状物或固体，不溶于水溶于有机溶剂。亚硝胺类是强治癌物。3、叔胺与亚硝酸的反应脂肪叔胺的氮原子上没有氢，只能和亚硝酸发生酸碱反应生成亚硝酸盐，它不稳定易水解，用强碱处理重新游离出叔胺。芳香叔胺与亚硝酸反应生成C-亚硝基化合物。反应在强酸条件下进行，实际产物是一个桔黄色的盐，碱中和后才会显出翠绿色。第二节重氮盐的性质芳香伯胺与亚硝酸在低温下（0～5℃）发生重氮化反应，生成重氮盐。重氮盐是离子型化合物，具有盐的性质，易溶于水而不溶于一般有机溶剂。干燥的重氮盐对于热和震动都很敏感，制备时一般不从溶液中分去，而直接用于下步反应。重氮正离子具有线形结构，如苯重氮正离子：重氮盐的化学性质很活泼，其主要反应分为两大类。一、取代反应（放氮反应）重氮盐分子中的重氮基带有正电荷，是强吸电子基，使C-N键的极性增强，容易断裂而放出氮气。在不同条件下，重氮基可以被羟基、卤素、氢原子等取代。重氮盐可被次磷酸还原为肪烃，用此可以起到占位作用。二、偶联反应（保留氮的反应）由于重氮盐中重氮正离子的N与苯环共轭，N上的正电荷向苯环分散，故重氮正离子是较弱的亲电试剂，它只能进攻芳胺和酚这样的活性较高的芳环，发生亲电取代反应，这种重氮盐与活泼芳香化合物(芳胺或酚类)作用生成偶氮化合物。重氮盐与肪胺的反应最佳pH为5～7，酸性强时氨基质子化使芳环上的电子云密度降低，不利于重氮正离子的进攻。重氮盐与酚类的偶联反应在弱碱性溶液中进行最快。因为酚在弱碱性溶液中转变成芳氧负离子Ar-O-，O-使芳环电子云密度增高，有利于重氮正离子对芳环的进攻。在强碱性溶液中(pH10)，偶联反应不能进行。因重氮正离子存在如下平衡，重氮酸和重氮酸盐都不能进行偶联反应。偶联反应符合定位规则，发生在羟基或氨基的对位，当对位被占据时则发生在邻位。如下列各化合物中箭头所示为偶联反应发生的位置：偶氮化合物具有各种鲜艳的颜色。常用作染料称偶氮染料，也作为酸碱指示剂。第三节生物碱一、生物碱的概念及性质生物碱（alkaloid）是生物体内一类含氮的具有显著生理活性的有机碱性物质。生物碱的分子结构多属于仲胺、叔胺或季铵类，少数为伯胺类，常含有含氮杂环。生物碱在植物中分布广泛，故又称植物碱。我国中草药中含很多生物碱，中草药的疗效大多是由所含的生物碱而来。性质：1、生物碱多数味苦无色。大多是无色固体，极少数是液体。2、游离生物碱极性较小，一般不溶或难溶于水，能溶于有机溶剂。它们的盐类大多易溶于水及醇。3、多数生物碱具有旋光性，大多是左旋的，具有明显的生理效应。4、生物碱遇一些试剂能发生沉淀，或产生不同的颜色，可利用这些试剂来检测生物碱。常用的沉淀剂有苦味酸、磷钨酸、磷钼酸、鞣酸、碘化铋钾、I2-KI溶液等。常用的显色试剂有浓硫酸、浓硝酸、甲醛-浓硫酸和浓氨水等。由于生物碱在植物中常以有机酸盐(如苹果酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、柠檬酸盐等)形式存在，因此从植物中提取生物碱时，常用稀盐酸或稀硫酸溶液使它们从有机酸盐游离成为盐酸盐或硫酸盐转移到提取液中，然后用NaOH或Ca(OH)2处理，水溶性很小的生物碱就沉淀下来，最后用有机溶剂将游离的生物碱萃取出来。二、重要的生物碱1、莨菪碱和阿托品莨菪碱分布在颠茄、莨菪、曼陀罗、洋金花等茄科植物中，属颠茄族生物碱。莨菪碱为左旋体，在碱性条件下或受热易消旋化，消旋化的莨菪碱就是阿托品(atropine)。临床上阿托品用于平滑肌痉挛、胃及十二指肠溃疡、散瞳、盗汗等。还可用作麻醉前给药、有机磷农药引起的中毒等。阿托品的毒性比莨菪碱小，但作用强度也只有莨菪碱的一半。2、麻黄碱麻黄是我国特产的一种中药，其主要成分是生物碱，其中麻黄碱占60％以上，其次为伪麻黄碱等。麻黄碱有类似肾上腺素的作用，能扩张支气管、收缩粘膜血管、增高血压等。临床上常用其盐酸盐治疗支气管哮喘、过敏性反应和低血压等。三、吗啡、可待因、海洛因罂粟是一种一年或两年生的草本植物，其带籽的蒴果含有一种浆液，在空气中干燥后形成棕黑色粘性团块，这就是中药阿片（opium），旧称鸦片。阿片中含20种以上的生物碱，其中最重要的是吗啡、可待因和罂粟碱等，尤其是前两者在临床上应用较多。吗啡及其重要衍生物一般具有以下结构通式。吗啡是阿片中含量最多的有效成分，有强的止痛性能，但容易成瘾，一般只为解除晚期癌症病人的痛苦而使用。可待因成瘾倾向小，被广泛用作局部麻醉剂，但它在阿片中的含量(0.5％)比吗啡(7～15％)低得多，一般它是由吗啡甲基化制得。海洛因即二乙酰基吗啡，自然界不存在，其成瘾性为吗啡的3～5倍，海洛因从不作为药用，是对人类危害最大的毒品之一。