93糖尿病

糖尿病研究的新进展山东大学齐鲁医院董建军2型糖尿病发病机制进展肝糖输出↑和周边组织利用糖能力↓胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌↓β细胞功能损伤胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应↓高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA↑糖尿病遗传高脂饮食，体力活动减少非脂肪组织的脂肪沉积脂肪细胞肥大---脂肪组织的胰岛素抵抗FFA升高β细胞分泌异常胰岛素抵抗胰腺TG沉积，β细胞凋亡脂肪肝肝糖异生和肝糖输出增加骨骼肌TG增加葡萄糖利用下降热量摄入过多而消耗减少脂肪细胞功能的改变是脂毒性的原因之一脂肪储存的主要场所：脂肪细胞过少（脂肪储存减少）--血FFA增多；脂肪细胞体积过大—脂质外溢增强，血FFA增多；胰岛素作用的主要靶组织；最大的内分泌器官：瘦素、脂连素、TNF-、PAI-1、IL-6…正常个体脂肪萎缩性糖尿病患者肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者+罗格列酮N游离脂肪酸↑游离脂肪酸↓游离脂肪酸“盗脂”↓VLDLNVLDLN血糖↑VLDL↑血糖胰岛素抵抗↓血糖胰岛素增敏胰岛素敏感性正常肝脏肝脏肌肉肝脏脂肪细胞分化皮下内脏肌肉肌肉Lipotoxicdisease:RogersUnger,Annu.Rev.Med2002.53:319-36进展为2型糖尿病患者的代谢状况胰岛素分泌胰岛素抵抗两者均异常(54%)胰岛素抵抗;胰岛素分泌正常(28.7%)两者均不显著(1.5%)胰岛素分泌异常胰岛素敏感(15.9%)Haffneretal.Circulation2000;101:975–980.随访:7年PimentaWetal.JAMA.1995Jun21;273(23):1855-61.0200400600800100012001400胰岛素浓度（pmol/L）第一时相第二时相胰岛素分泌水平的比较有高危因素无高危因素P*=0.001P*=0.01糖耐量尚且正常的2型糖尿病高危人群中，胰岛β细胞的分泌功能已经受损。939±681209±82322±19407±24P*=0.001PimentaWetal.DiabetesMed.1996Sep;13(9Supply6):S33-6.01002003004005006007008009001000胰岛素浓度（pmol/L）第一时相第二时相胰岛素分泌水平的比较糖耐量异常糖耐量正常糖耐量异常的患者中，胰岛β细胞的分泌功能已经受损时。胰岛素分泌和抵抗在2型糖尿病演变过程中的变化1001001507070－100505030020406080100120140160％糖代谢正常糖代谢受损糖耐量异常2型糖尿病疾病演变过程胰岛素分泌水平胰岛素敏感性LeslieR.D.G,MolecularPathogenesisofDiabetesMellitus,1997不是所有胰岛素抵抗者都会进展为IGT或2型糖尿病细胞对胰岛素的代偿能力决定着疾病进展疾病进展:胰岛素抵抗和-细胞功能NormalDiabetesImpairedGlucosetolerance-cellfunctionInsulinresistanceBellGI,PolonskyKS.Nature.2001;414:788-791.高血糖状态不同组份的分布及其临床特点ChanginginDifferentPlasmaGlucoselevelNGTIPH0-i-IFGIFH0-i-IGT0-IFG/IGTIFG/IPHFPGPG2h7.06.17.811.15.6N-IFG-17.8(mmol/L)(mmol/L)Relativeratioofdifferenthyperglycemicstatus(IGR/DM)definedIFGatFPG≥6.1mmol/LIFG/IGT22%I-IGT46%I-IFG32%IGRIFH/IPH47%IFH29%IPH24%NewDMZhaojunYang,WenyingYangetal.nationalDMcollaborativegroupin1994;ChinJofMedicine2003(83)242128-2131I-IFGandI-IGTrepresentdifferentpathophysiologicalstateinglucoseregulation糖尿病治疗进展UKPDS研究中的HbA1cAdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.横切面中位数(7.0%和7.9%)9876正常范围上限6.2%00369随机化分组后的年数1218传统治疗组强化治疗组7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%HbA1c中位数(%)6-3降糖药磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类a－葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂胰岛素药物种类第一代：甲苯磺丁脲（D860）第二代：格列苯脲（优降糖、消渴丸每10丸相当优降糖2.5mg)格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡达、优达灵、灭糖脲）格列喹酮（糖适平）第三代：格列美脲（亚莫利）各种磺脲类的特点药名mg/片半衰期峰值作用时间日剂量日服代谢产物排泄低血糖（h）（h）（h）范围（mg)次数(肾脏%)危险D8605003－123－46－10500－30002－3无活性100++优降糖2.5(5)2－4420－242.5－20(15)1－2无活性50+++及弱活性美吡达51－51－212－142.5-302－3无活性80+达美康80(40)6－153－610－1580－2401－2无活性70++或弱活性糖适平301.52－34－630－1802－3无活性5+格列美脲1、2、49－103－5241－81－2无活性60新一代磺酰脲类Glimepiride(格列美脲)（1）动物试验●与格列本脲（优降糖）相比此药降血糖作用更快且更持久促进胰岛素释放的作用更快作用于依赖ATP钾通道上的不同受体：glimepiride只结合65kDa蛋白受体其他SU结合140kDa蛋白受体非磺脲类胰岛素促分泌餐时血糖调节剂（三）苯甲酸衍生物Repaglinide苯甲酸（安息香酸）衍生物，商品名：Novonorm，诺和龙。1、性质●非磺脲类，为苯甲酸（安息香酸）衍生物●与一36kDa蛋白特异性结合，为钾通道一部分（SUR已被克隆，为一177kDa蛋白）●作用快速，且较短暂，称为速效餐后血糖调节剂●体外刺激大鼠胰腺释放胰岛素●体内增加血浆胰岛素水平，降低血糖●促胰岛素释放作用依赖于葡萄糖浓度经典胰岛素分泌过程葡萄糖升高，B细胞内ATP升高，ATP依赖的钾通道关闭，钙通道开放，钙离子内流，胰岛素释放NewinsulinreleasingmachinismATP升高后，激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）AMPK激活驱动蛋白1（kinesin1）Kinesin-1使含有胰岛素的囊泡向细胞膜移动PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病患者(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照者(n=14)胰岛素分泌速率pmol/min2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG8mmol/LFPG18mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)2型糖尿病的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足nmol/L进餐瑞格列奈结合位点36KD磺脲类结合位点140KD诺和龙的作用基理去极化Ca++K+K+关闭ATPADPCa++瑞格列奈与二甲双胍联合应用M.Barone目的主要目的在单独使用磺脲类或二甲双胍疗效不佳的2型糖尿病患者中比较瑞格列奈联用二甲双胍的疗效次要目的比较不同剂量的安全性纳入标准2型糖尿病患者年龄40岁，70岁使用格列本脲≥10mg/日或格列齐特≥160mg/日，或二甲双胍≥1500mg/日HbA1c6.5%并10.4%C-肽1.5ng/mlBMI26并35kg/m2试验设计患者基本资料结果－HbA1c结果：BMI及血脂在2组及3组，体重维持不变；在1组，体重轻度增加所有观察组未发现血脂谱的显著改变结论空腹血糖，自测血糖及HbA1c得到有效控制3组控制结果更加良好，代谢指标控制有效且低血糖事件发生非常少所有3组治疗方法是安全的，患者有较好耐受促进胰岛素分泌时具有剂量依赖和血糖浓度依赖的双重效应有效地改善胰岛素早相分泌有良好的安全性对胰岛β细胞KATP通道具有高度选择性最少的低血糖药物的作用以及代谢产物不依赖肾功能对体重影响较少理想的胰岛素促分泌剂氨基酸衍生物A-4166（Starlix）1、性质●可与磺脲类受体（SUR）短暂结合●刺激胰岛素分泌，并降低血糖●作用较磺脲类及Repaglinide为快，持续时间较短2型糖尿病动物模型A-4166与格列本脲相比●不引起持久的低血糖●长期治疗效果较佳使用降糖药物的患者---心肌梗塞及死亡风险研究SondergaardLL背景-1心肌梗塞在糖尿病患者更常见JAMA265.627.1991DiabetesCare15:820,1992ArchIntMed151:1141,1991糖尿病患者的心肌梗塞预后更差DiabetesCare8.230.1985&14:903,1991随着HbA1c的升高，死亡率增加UKPDS66DiabetesCare27:201,2004磺脲类药物药物可能或不可能增加心肌梗塞及死亡率的风险Circulation96:29,1997JACC42:1022,2003JACC33:119,1999背景-2磺脲类药物通过刺激B细胞的磺脲类受体，关闭ATP敏感的钾通道背景-3磺脲类药物也可能刺激其他磺脲类受体而关闭ATP敏感钾通道SUR1/Kir6.2胰岛β细胞/神经元SUR2A/Kir6.2心脏/骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌背景-4关闭心脏ATP敏感的钾通道，可能导致心肌梗塞时的缺血预适应机制缺失而损害心肌β细胞功能保护的重要性糖尿病早期，β细胞仅有部分的功能损害，且是可逆的。此时采取措施就可使其功能得到最大程度的恢复。疾病后期，因胰岛中淀粉样蛋白沉积、β细胞凋亡等因素导致胰岛β细胞总量减少，则功能衰退发展到功能丧失就是不可逆的了。Kahn.SE.AmJMed,2000;108suppl6a:2s-8s胰岛素按作用时间分类超短效速效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素:Actrapid中等起效锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效胰岛素锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:Detemir，Glagin诺和锐－单个氨基酸替代AspB28A21B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGlyIIeValGluGinCysCysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCysAsnGluLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeuHisGinValAsnPheB20B30A1Aspart(诺和锐)与Lispro的区别GlyThrGluPheTyrProLysThrGlyThrGluPheTyrAspLysThr2324252627282930InsulinAspartGlyThrGluPheTyrLysProThrLispro2324252627282930诺和锐人胰岛素诺和锐六聚体单体诺和锐吸收快、起效快的机理外源性常规人胰岛素在体内是以六聚体的形式存在，只有当六聚体分解成二聚体再分解成单体时才能被人体吸收并产生降糖作