8瑞芬太尼

瑞芬太尼的药理特性及其临床应用宜昌人福药业市场部宜昌人福药业有限责任公司人福科技阿片类药应用现状世界范围内麻醉性镇痛药消耗量日益增加我国因管理政策偏严、医务人员顾虑，麻醉性镇痛药消耗量远低于发达国家和其他发展中国家哌替啶使用量逐年减少吗啡和芬太尼使用量逐年增加瑞芬太尼的发展史芬太尼（Fentanyl)1960年舒芬太尼(Sufentanil)1974年阿芬太尼(Alfentanil)1976年瑞芬太尼1993年临床试验1996年美国临床批准德国临床批准国产瑞芬太尼是宜昌人福药业有限责任公司引进国外先进技术而研制生产的新一代麻醉性镇痛药.2002年1月～2002年5月临床试验2003年3月正式临床应用瑞捷®国产瑞芬太尼通用名：注射用盐酸瑞芬太尼商品名：瑞捷英文名：RemifentanilHydrochlorideforInjection是一种白色或类白色冻干粉末,剂型有1mg,2mg和5mg．瑞捷®二十一世纪的阿片类药物注射用盐酸瑞芬太尼盐酸瑞芬太尼是芬太尼家族新一代的超短效麻醉镇痛药，为µ阿片受体激动剂，镇痛作用强作用时间短，停药后5～10分钟消失，与持续输注时间无关瑞芬太尼在体内是通过非特异性酯酶代谢的，重复或持续输液在体内无蓄积给药剂量和速度可根据麻醉深度和手术的需要快速而精确地调整快速的、非特异性的酯酶代谢本品代谢不依赖器官功能，故肝、肾功能不全不会影响其作用持续时间，肝、肾功能不全病人应用本品时无需调整剂量代谢作用与患者性别、年龄、体重及肝、肾状态无关在2～12岁的儿童中，代谢与成人无异。药物代谢不受病人体内非典型胆碱酯酶的影响宜昌人福药业有限责任公司人福科技临床麻醉镇痛的需求注射用盐酸瑞芬太尼的特点药效强瑞芬太尼的镇痛作用与芬太尼相似起效迅速在人体内1min左右迅速达到血脑平衡作用消失快5～10min作用消失无蓄积作用独特的体内代谢方式（酯酶代谢）静脉滴注容易控制给药剂量和速度可根据麻醉深度和手术的需要快速而精确地调整术后恢复迅速术后5～10min苏醒对肝肾功能影响小肝肾功能不全病人无需调整剂量注射用盐酸瑞芬太尼——麻醉镇痛的理想选择常见麻醉科用药的t1/2Keo和其单次注射后作用的达峰时间药物达峰时间（min）T1/2Keo（min）芬太尼3.66.6阿芬太尼1.40.9舒芬太尼4.83.0瑞芬太尼1.20.8咪达唑仑2.84.0异丙酚2.22.4乙咪酯2.01.5硫喷妥钠1.71.2METABOLISMOFREMIFENTANILN-C-CH2-CH3C-O-CH3RemifentanilCH3-O-C-CH2-CH2-NOOOC-O-CH3MajorMetabolite(95%)N-C-CH2-CH3H-O-C-CH2-CH2-NOOOGR90291N-C-CH2-CH3C-O-CH3H-NOOGR94219体内无蓄积，作用5～10分钟消失本品持续注射或重复用药均不产生蓄积现象消除迅速静注时间长短并不影响贯连敏感半时值代谢物无生物活性宜昌人福药业有限责任公司人福科技CONTEXT-SENSITIVEHALFTIME01002003004005006000255075100AdaptedfromEganTD,etal.Anesthesiology.1993;79:881-892.MinutesSinceBeginningofContinuousInfusion10075502500100200300400500600FentanylAlfentanilSufentanilRemifentanilTimeto50%DecreaseinBloodConcentration(Minutes)芬太尼家族的药代动力学比较瑞芬太尼在体内快速消除，没有蓄积。若不持续使用瑞芬太尼，镇痛作用迅速消失。当预知病人术后需使用止痛药物时，在停用本品前应开始采用替代性镇痛措施药代动力学瑞芬太尼阿芬太尼芬太尼舒芬太尼起效-血脑平衡1min1min1-2min1-3min消除一贯连敏感半时值3min50-55min100min30min非器官依赖性代谢是否否否非特异性酯酶代谢是否否否镇痛效应激动阿片受体产生镇痛作用–直接作用于脊髓后角－抑制疼痛的发生–激活脑干部位疼痛上行传导抑制通路–作用大脑皮质－改变对疼痛的情绪反应瑞芬太尼的镇痛效价比芬太尼略强，约为吗啡的100～180倍哌替啶的600～1100倍作用时间约为5-10分钟麻醉作用复合麻醉剂或镇静剂产生麻醉作用,降低吸入麻醉剂的MAC宜昌人福药业有限责任公司人福科技中枢作用瑞芬太尼无中枢神经毒性，安全性较大呼吸抑制频率减慢，停药或减量约3分钟后逐渐恢复较大剂量时潮气量减小，甚至呼吸停止心血管系统可引起心动过缓和血压下降，不抑制心肌收缩力恶心呕吐发生率低宜昌人福药业有限责任公司人福科技适应症麻醉诱导和麻醉维持局部麻醉辅助镇静镇痛剂宜昌人福药业有限责任公司人福科技临床应用领域1、用于气管插管手术2、颅脑手术3、门诊手术4、剖宫产、无痛分娩、无痛人流手术5、心脏手术6、用于局部/区域阻滞辅助药7、术后镇痛8、特殊人群中的麻醉镇痛宜昌人福药业有限责任公司人福科技REM在全麻中的应用(一)REM用于全麻诱导REM起效较芬太尼快，约1.5min左右，作用强度比芬太尼稍强。诱导插管剂量一般为1～2μg/kg，或以1μg/kg注射后0.5μg/kg/min输注。REM可引起血压和心率中等程度降低，部分病人SBP和HR降低超过20%。阿托品和胃长宁对其心率减慢有效。有人采用异丙酚2～2.5mg/kg、阿库溴胺0.2mg/kg和REM1μg/kg行全麻诱导插管，给药后至插管后5分钟，血压心率均未超过给药前的基础水平。由此可见，REM能够有效抑制气管插管的心血管反应。宜昌人福药业有限责任公司人福科技目前在国外，REM已经广泛用于临床麻醉工作中。为了能够更好的体现REM体内清除快的优点，通常是选择一些作用时间短术后恢复快的镇静药或吸入麻醉药与REM联合应用，如异丙酚、咪唑安定、异氟醚、氧化亚氮等，进行全凭静脉麻醉（TIVA）或静吸复合麻醉。宜昌人福药业有限责任公司人福科技(二)REM用于全麻术中维持1、与异丙酚复合应用在TIVA中，镇静和镇痛可以分别控制。对于门诊短小手术或其它需要病人麻醉后尽快恢复的检查治疗的病人，异丙酚目前是很好的选择。镇痛药中芬太尼使用较多，但有时剂量会受限是因为担心长时间应用产生体内蓄积而延长恢复时间。这时REM则是其最好的替代。下面将Philip等的方法进行介绍。宜昌人福药业有限责任公司人福科技麻醉诱导采用异丙酚2mg/kg+150μg/kg/min和REM1μg/kg+0.5μg/kg/min输注，病人入睡后静注维库溴胺0.1mg/kg。行气管插管后，REM泵注速率减至0.25μg/kg/min，异丙酚减至75μg/kg/min。术中出现浅麻醉征象（SBP增加超过术前15mmHg或HR90bpm并超过1min，或有体动、流泪、吞咽等），则给予REM0.5μg/kg，并增加输注0.125μg/kg/min。如果麻醉仍浅，单次静注异丙酚20mg。一旦麻醉深度足够，则将异丙酚输注减至75μg/kg/min。应用上述麻醉方法行腹腔镜手术130例，Philip等认为无论是气管插管还是术中操作，REM能够较好保持病人血流动力学稳定，REM是TIVA的理想药物。2、与吸入麻醉药复合应用REM以与年龄相关方式降低异氟醚MAC。例如在40岁的中年人，REM血药浓度达到1.2ng/ml时，可使异氟醚的MAC降低50%，而且随年龄增大，该作用进一步增强。但在血药浓度达到32ng/ml时，产生“封顶”效应，异氟醚MAC降低91%，再增加REM剂量也不能使异氟醚MAC降至零。Albrecht等对一组6个月至3岁的腹部手术小儿施行平衡麻醉，全麻诱导插管后，采用1.0-1.5MAC七氟醚和REM0.125～1.0μg/kg/min维持麻醉。麻醉时间平均84min，麻醉结束后10.8min自主呼吸恢复，15.9min拔管。宜昌人福药业有限责任公司人福科技REM用于门诊手术麻醉REM的特点表明，它特别适用于门诊手术。Lacasta比较了REM、阿芬太尼和异丙酚用于球后阻滞时的镇静，观察病人的血流动力学指标、呼吸抑制程度、镇静程度、术后恢复和病人满意程度。结果三种药物均能达到满意的镇静效果，但REM的血流动力学最稳定，呼吸抑制最少。此外，有报道单次量REM1μg/kg用于电休克治疗，可以减少异丙酚睡眠的剂量，减少癫痫样发作时间。REM还用于结肠镜检查、脑立体定位活检、纤维喉部手术等手术。宜昌人福药业有限责任公司人福科技REM用于全麻剖腹产手术以往全麻剖腹产手术的麻醉诱导，不宜使用阿片药物，主要是考虑其对胎儿的呼吸抑制作用。REM具有作用时间短，体内转化快的优点，麻醉诱导时使用对胎儿出生后没有呼吸抑制作用和镇静作用。虽然REM容易透过胎盘屏障进入胎儿体内，但其在胎儿体内可以迅速代谢和再分布，所以也可以对产妇连续输注。Alexander为6例正常剖腹产病人全麻，静注REM1μg/kg（30sec），然后输注0.2μg/kg/min，面罩辅助通气。结果表明，静注REM后产妇血压和心率稍微降低，3例需要使用胃长宁；常规剂量REM对产妇来讲明显大了。宜昌人福药业有限责任公司人福科技REM用于心脏手术麻醉心脏手术麻醉中，为减轻伤害性刺激所致的血流动力学反应，常选用中-大剂量的阿片药物，由此发生手术后延迟性呼吸抑制而需要延长机械通气时间。理想的情况是，大剂量阿片类药物应用既要维持血流动力学的稳定和心肌功能，又要保证尽快恢复。就这一点来说，REM是一种理想的药物。由于近年来微创手术及快通道麻醉的开展增多，REM这样既能在术中提供强镇痛，又可在手术后快速及可预测性地恢复的药物，自然受到更多的青睐。宜昌人福药业有限责任公司人福科技理想的“快车道”心脏外科麻醉用药--瑞芬太尼给药剂量和速度可根据麻醉深度和手术需要快速而精确地调整，保证术中的麻醉状态良好的血液动力学稳定性术后较早恢复自主呼吸完成手术后2小时气管满意拔管缩短ICU时间宜昌人福药业有限责任公司人福科技CPB在体外研究中，REM对心肌不产生负性肌力作用。在体研究也证实，REM具有较好的循环稳定性。有人报道，在小量镇静药基础上，1～3μg/kg/minREM用于心脏手术病人即可达到意识消失，镇痛满意和血流动力学稳定的效果。在心脏手术时，体外循环和低温对药物的代谢会产生明显影响。REM清除率下降。体温每降低5℃，REM输注速率减低30%，可获得稳定的血药浓度。宜昌人福药业有限责任公司人福科技REM用于老年病人麻醉REM具有良好的循环稳定性，而没有体内蓄积和术后残余作用，适合于老年病人麻醉。将全麻胃大部切除手术老年病人分为两组，一组采用REM1μg/kg+0.5μg/kg/min，另一组采用芬太尼0.1mg重复静注，结果显示两组病人术中血流动力学稳定性和神经内分泌反应（血浆生长素和胰岛素）均控制较好，但部分时间点REM优于芬太尼组。宜昌人福药业有限责任公司人福科技REM用于肝肾功能不全病人REM主要通过非特异性酯酶代谢，不依赖肝肾功能，其主要代谢产物GI90291效价只有REM的0.1～0.3%，经肾脏排泄。一般用于肝肾功能不全病人无顾忌，但严重肝功能不全时，病人对REM的呼吸抑制作用更加敏感，如果伴有低蛋白，血浆游离REM增加，也容易加重呼吸抑制。宜昌人福药业有限责任公司人福科技REM用于儿童病人对2～12岁儿童输注瑞芬太尼0.5mg/kg1分钟后，其血药浓度与输注同等剂量瑞芬太尼的成人相似，其药代动力学参数（分布容积、清除率和半衰期）与经体重差异校正后的成人相似宜昌人福药业有限责任公司人福科技瑞捷®__II期临床试验201例丙泊酚1.5mg/kg琥珀胆碱1.5mg/kgN2O:O22:1维库溴铵2~4mg瑞芬太尼2mg