5-氨基糖苷类及 多粘菌素

1氨基糖苷类及多粘菌素AminoglycosidesandPolymyxin第一节氨基糖苷类抗生素OHCH365431NH-CH3HOOHHOHN2654321NH2H2NHOOHHO654321NHNH2OHNHH2NHOOHHOHNNH链霉胍2-脱氧链霉胺放线菌胺一、基本结构—氨基环醇3二、氨基糖苷类抗生素分类含链霉胍类:链霉素含２－脱氧链霉胺的氨基甙糖苷类含放线菌胺的类:大观霉素４位、５位被取代新霉素等４位、６位被取代天然庆大霉素等半合成阿米卡星等4[抗菌作用机制]2.干扰细菌蛋白质合成：起始阶段肽连延长阶段终止阶段三、氨基糖苷类抗生素共性1.影响细菌代谢；530503050305030501342mRNA氨基糖苷类药物干扰菌体蛋白质合成示意图6[抗菌谱]对需氧G-杆菌（大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属）有高度抗菌活性对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌、分枝杆菌有抗菌作用对流感杆菌、肺炎支原体中度敏感（临床疗效不显著）对G+球菌除金葡菌包括耐青霉素菌株敏感，其余作用甚微7口服或直肠给药均不吸收，常用给药方法肌肉注射；药物与血浆蛋白结合率除链霉素（35%），大多低于10%。主要分布在细胞外液，组织及分泌液中浓度很低，肾皮质及内耳淋巴液中浓度很高，可透过胎盘屏障，积聚在胎儿血浆和羊水中；90%的药物以原形经肾小球滤过排出。[体内过程]8[不良反应]1.耳毒性前庭功能损害平衡耳蜗神经损害听觉2.肾毒性3.神经肌肉阻断作用4.过敏反应链霉素结构及其体外活性MIC金黄色葡萄球菌1肺炎球菌0.2脆弱杆菌2大肠杆菌1奇异变形杆菌4绿脓杆菌20结核分支杆菌0.5NHH2NHNNH2OHOHHOHNHO-CH2HOHONH-CH3HC=OH3CHOOOONHO第二节氨基糖苷类抗生素各论一、链霉胍类：链霉素(ug/ml)10链霉素作用特点：1.细菌对链霉素极易产生耐药性2.同类药之间有单向交叉耐药性（链霉素卡那霉素阿米卡星小诺霉素）3.对G+有效但不及青霉素G，对G-杆菌有较好的PAE4.对鼠疫杆菌感染作为首选5.对结核杆菌有较强的抗菌作用[临床应用]鼠疫与野兔热病；布氏杆菌病；感染性心内膜炎：结核病。4，5位被取代的含2-脱氧链霉胺的氨基糖苷类MIC名称金黄色葡萄球菌大肠杆菌绿脓杆菌吲哚阳性变性杆菌新霉素B0.52~55~304巴龙霉素181004利维霉素0.8663核糖霉素12.53.61003~6(ug/ml)二、2-脱氧链霉胺类4，6位被取代的含2-脱氧链霉胺的氨基糖甙类（ug/ml)MIC名称化脓性葡萄球菌粪肠球菌大肠杆菌克雷白菌绿脓杆菌奇异变形杆菌吲哚阳性变形杆菌庆大霉素Cla0.12.80.20.20.2~1.50.60.4~1.5西索米星--0.40.20.20.60.6名称金黄色葡萄球菌脆弱杆菌大肠杆菌克雷白菌绿脓杆菌奇异变形杆菌吲哚阳性变形杆菌卡那霉素A0.5~28~3230.2~210042~8卡那霉素B0.8-0.8-50-1.5~3妥布霉素0.22~80.40.40.40.60.813卡那霉素14庆大霉素（Gentamicin)特点：抗菌谱广，抗菌作用强G-需氧杆菌，首选绿脓杆菌，与羧苄西林合用，首选G+球菌G+杆菌联合用药有协同作用广谱青霉素、头孢菌素、四环素等15妥布霉素（Tobramycin)•抗菌作用似庆大霉素–抗菌、抑菌作用较庆大霉素强–对庆大耐药菌有效•应用–铜绿假单胞菌感染半合成氨基糖苷类的体外活性MIC名称金黄色葡萄球菌粪肠球菌大肠杆菌克雷白菌绿脓杆菌奇异变形杆菌吲哚阳性变形杆菌丁胺卡那霉素0.4~3222331.5~3地贝卡星0.83~61.5---3~12奈替米星0.1~0.80.2~120.20.20.210.2~12H2NCH3OO46NH2CH2-NH2OHHOHNCH3OHNOOHCH346NH2CH2-NH2R4R3R2OHR1HOCH2-OHH2NCH3OHNOOO半合成衍生物丁胺卡那霉素(阿卡米星)奈替米星(ug/ml)17阿米卡星（Amikacin)即丁胺卡那霉素优点：对许多肠道G-菌及铜绿假单胞菌产生的钝化酶稳定。应用治疗其它氨基甙类耐药菌株所致感染。18奈替米星（Netilmicin)抗菌谱广，但药效不及阿米卡星，也对灭活酶稳定。优点：耳、肾毒性为氨基甙类中最低者。大观霉素的体外活性MIC(ug/ml）化脓性葡萄球菌肺炎球菌淋球菌大肠杆菌612812CH3OOHOHH3C-HNHOCH3OOONH三、含放线菌胺的氨基糖苷类大观霉素20大观霉素（Spectinomycin)特点：对淋球菌有高度活性。应用–对青霉素、四环素耐药或过敏的无并发症淋病。第三节多粘菌素（Polymyxins)6-M0DABThrDABDABDABXThrDABDABL-Leu6-M0=甲基辛酸DAB=2，4-二氨基丁酸Thr=苏氨酸Leu=亮氨酸=肽键（CO-NH）多粘菌素B（X=D-苯丙氨酸）多粘菌素E（X=D-亮氨酸）22[作用特点]抗菌谱窄，对G-有强大杀菌作用；对繁殖期和静止期细菌都有效；是对绿脓杆菌作用最强的药；有严重肾毒性及神经系统毒性；不宜与其他肾毒性药物合用，能加强肌松剂和麻醉药的神经肌肉阻滞作用；与酸化尿液的药物合用，以增强抗菌活性；不易耐药，同类药物之间存在交叉耐药性。[作用机制]含带正电荷的游离氨基酸，能与G-菌膜上带负电荷的PO43-结合；亲脂链直接插入膜内脂肪链中，使膜表面积扩大，通透性增加，导致菌体内有效成分外漏，细菌死亡。23[临床应用]1.铜绿假单孢菌感染2.其他G-杆菌感染3.局部应用