制剂新技术

制剂新技术一、固体分散体1.概念和特点1）概念：药物高度分散（分子、无定型或胶态、微晶）于载体（水溶性、肠溶性、不溶性）2）特点：与微囊几乎相似，但不够稳定、易老化2.载体材料、制备方法1）载体•水溶性：PEG（低熔点，溶于水、醇）（熔融、溶剂法）PVP（高熔点，溶于水、醇）（溶剂、研磨法）另外：表面活性剂泊洛沙姆188、有机酸类、糖类和尿素等•难溶性：纤维素：EC；脂质类：胆固醇和树脂:EudragitRS和RL等（溶剂法）•肠溶性：CAP、HPMCP、丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号等（溶剂法）2）制备方法•熔融法：适合低mp载体、热稳定药物，工艺简单方便•溶剂法：高mp载体，热不热稳定药物，溶剂残留！•溶剂-熔融法：药物不溶于载体（另外溶解）•溶剂喷雾（冷冻）干燥法（获取方法）•研磨法（形成不完全）3.速、缓释原理1）速释原理：可湿性↑、高度分散、↑药物表面积；抑晶性•溶出度：分子型（固态溶液）无定型（共沉淀物）微晶（低共熔物）（随载体量变化可互变）2）缓释原理：网状骨架、弯曲孔道（生物利用度高）4、固体分散物的验证和类型1）热分析DTA、DSC2）X－射线衍射3）红外光谱类型1）简单低共熔混合物：微晶态2）固态溶液：分子态3）共沉淀物：无定形物二、包合物（分子胶囊）1.概念和特点1）概念：一种分子包嵌于另一种分子的空穴结构→复合物2）特点：同微囊相似。2.包合材料和包合方法1）包合材料：（CYD）αβγ葡萄糖分子数678•β-CD：空穴适中；溶解度小且随温度变化较大•衍生物：水溶性（增加难溶性药物溶解度，注射,羟丙基HP-β-CD）疏水性（缓控释,乙基化-β-CD）2）包合方法：饱和水溶液、研磨、冷冻和喷雾干燥•饱和水溶液：调温和pH、加有机溶剂3.包合物验证•X-衍射、IR、MNR、UV、荧光法、热分析、溶出度三.脂质体、靶向微乳、微球和纳米粒1.基本概念和分类1）TDDS或TDS定义：载体使药物选择性地浓集于病变部位（靶区）•理想：定位、浓集、控释、无毒可生物降解（4要素）2）分类：•按制剂：主动、被动和物理化学靶向•按靶区：靶组织和器官、细胞、细胞内3）重要基本概念•被动靶向制剂：微粒吞噬（生理特征）•主动靶向制剂：表面修饰（导弹定位）•物理化学靶向：磁性、热和pH敏感、栓塞性微球等2.脂质体、靶向微乳、微球和纳米粒1）脂质体概念和特点•脂质体=类脂小球=液晶微囊：药物被包封于类脂质双分子层内→微型泡囊（主要膜材：磷脂+胆固醇）重要理化性质：相变温度（胶晶→液晶）和荷电性（影响：脂质体的包封率、稳定性、靶向性等）•特点：靶向、缓释、组织相容和细胞亲和性、毒性、提高口服药稳定性等；•给药途径：注射（iv、im、皮下）、口服、眼、肺、鼻和皮肤等2）靶向乳剂（淋巴系统亲和性）•O/W型iv→浓集于肝、脾；W/O型（口服、im和皮下）→淋巴器官和系统；W/O/W和O/W/O型（口服或注射）→淋巴（亲和性）•特点：AUC↑，抑制转移（肿瘤），淋巴靶向3）微球（和微粒）→靶向、缓释•定义：1~250nm球体或类球体；粒状物（微粒）；一般采用生物降解材料（蛋白类、糖类和聚酯类）•分类：普通型、栓塞型和磁性4）纳米球（囊）→靶向、缓释、提高疗效↑、毒性↓•定义：10~1000nm（固态胶体粒子）3.主动、物理化学靶向制剂和前体靶向药物1）主动靶向制剂：修饰载体结构（目的：避免吞噬、改变自然分布、与受体特异性结合）•长循环脂质体（PEG增加亲水性）•免疫脂质体（抗体或抗原技术，专一性）•糖（残）基修饰：半乳糖残基→肝实质细胞；甘露糖残基→K细胞；氨基甘露糖→肺2）物理化学靶向制剂：磁性、栓塞、pH和热敏感3）前体靶向药物：靶区前体药物降解、释放、起效•基本条件（4点）：转化酶仅在靶区或表现活性；与受体充分接近；足够量的酶；滞留足够时间•双重前体药物（前体再衍生化→改善稳定性和转运）四、微型胶囊1.微囊概念、特点1）概念：将固或液态药包裹在高分子材料中形成“微小囊状物”。2）特点：•稳定性↑（隔离、液→固、配伍）；•疗效↑（防止失活、缓控释、靶向）；•刺激性↓；掩盖不良嗅味；2.常用囊材、微囊化方法及质量评价1）囊材：天然（蛋白质类和植物胶类：明胶、白蛋白、阿拉伯胶等）、半合成（CMC-Na、EC、CAP）合成（聚酰胺、硅橡胶、聚乳酸PLA）2）微囊化方法：、物理化学、物理机械和化学法•物理化学：单、复凝聚、溶剂-非溶剂、改变温度和液中干燥法•物理机械：喷雾干燥法、喷雾凝聚法、空气悬浮法（流化床）•化学法：界面缩聚法、辐射交联法3）质量评价（形态、粒径、含量、释放等）载药量=（微囊内含量/微囊总重量）×100%包封率=（微囊内含量/药物投入总量）×100%3.释药机理和影响因素1）机理：•透过囊壁扩散•随着囊壁溶解而释放•随着囊壁消化降解2）影响因素：8点•粒径•囊壁的厚度•囊壁的理化性质•药物的性质•附加剂的影响•工艺条件与剂型•pH值的影响•粒子强度的影响三、微丸（2.5mm，一般装胶囊）微丸的概念、特点、制备方法概念：2.5mm的球状实体，一般装硬胶囊特点：分布面积大；个体差异小；生物利用度好；易制备速、缓、控释制剂。制备方法：沸腾、喷雾、滚丸、挤出滚圆、离心抛射、液中干燥制粒方法等缓控释制剂1.缓控释制剂概念、特点1）概念：缓释（非恒速）；控释（恒速或接近恒速）•口服24h；注射1天~数月2）特点：•给药次数↓、顺应性↑→长期、慢性疾病•血浓平稳、毒副作用↓、疗效↑•（有时）降低总剂量不足：不能灵活调节给药方案；制备复杂、成本高、价贵2.缓控释制剂的处方设计1）影响口服缓控释制剂设计的因素•理化因素：剂量（0.5~1.0）；pKa、解离度和水溶性（非解离、水溶性药易透过生物膜）；分配系数（→1）•生物因素：t1/2（1h或24h者不宜）；吸收（较低和主动吸收者不宜）；代谢（首过作用较强者不宜）2）设计要求：生物利用度（80~120%）；峰谷比（普通）3）剂量：一般按普通剂量4）缓控释辅料（阻滞剂）•骨架阻滞材料：溶蚀性、不溶性和亲水胶体。3.释药原理及方法1）溶出原理：制成溶解度小的盐和酯；与高分子化合物生成难溶性盐；控制粒径和包藏于溶蚀性骨架中2）扩散原理：水不溶性材料的包衣；包衣膜中含部分水溶性聚合物（致孔剂）；水不溶性骨架和亲水性凝胶；增加粘度和制成微囊、乳剂等。3）溶蚀与扩散结合：生物溶蚀型、化学键结合型和膨胀型控释骨架等4）渗透泵：均匀恒速释药（渗透呀、半透膜、激光打孔）5）离子交换作用：药树脂（含药）→交换后释药重要基本概念：•胃内滞留型片（制剂）：比重、空气•生物粘附制剂：增加药物与粘膜的紧密性及持续性•微孔膜包衣：致孔剂（水溶性辅料或原料）•渗透泵：乙基纤维素和醋酸纤维素（推动剂=助渗剂）•植入剂：无菌（膜控、骨架、渗透压驱动释药）5.体内外评价方法1）体外：释放度试验（介质及pH、取样点3个）•0.5~2h：约30%（突释效应）；约50%；75%（同普通）2）体内：生物利用度和等效性研究（详见十六章）3）体内外相关性：主要采用“点点相关”缓（控）释制剂的处方和制备工艺分类类型处方主要常用辅料常用制备工艺骨架型骨架片EC、硬脂酸、HPMC湿法制粒、溶蚀性骨架片：溶剂蒸发或熔融的技术制粒缓控释颗粒压片胃滞留疏水、密度小的酯、醇、酸、蜡类生物粘附卡波普骨架型小丸膜控型微孔膜包衣片醋酸纤维、EC、聚丙烯酸树脂＋PEG、PVP等水溶性致孔剂制粒－压片（制丸）－包衣膜控释小片肠溶膜控释片丙烯酸树脂肠溶型、羟丙基纤维素酞酸酯膜控释小丸渗透泵型半透膜：醋酸纤维素、EC；渗透压活性物质：NaCl、乳糖等；推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP等制粒－压片－包衣－激光打孔植入剂聚乳酸等药物熔融－成形－植入经皮吸收制剂1.概念、特点、基本组成和分类1）TTS概念：透过角质层→真皮和皮下脂肪→毛细血管＋淋巴管→体循环，全身起效。2）特点：A随时中断给药，使用方便；B避免肝首过；C其余同缓控释（给药次数少、维持恒定血浓）。D吸收有限，仅限强效药物；E大面积给药存在刺激性和过敏性；3）基本组成：5层（背衬→药库→控释膜→粘附→保护层）4）分类：储库和骨架型储库型:缓控释材料控制着储库中药物释放；骨架型：药物均匀溶解或分散在骨架材料中，由骨架材料控制药物释放。（临床应用的有：膜控型、复合膜型、粘胶分散型、微储库型和聚合物骨架型）2.经皮吸收过程、途径及影响因素1）吸收过程：释放、穿透、吸收入血（3个过程）2）途径：表皮（主要）和附属器（汗腺、毛囊、皮脂腺）3）影响因素：处方（药物、基质、促进剂）和皮肤•药物：双亲型油溶性水溶性；分子量小大；分散状态（溶液混悬；微粉细粒）•基质：乳剂动物油脂羊毛脂植物油烃类；影响pH（分子型问题）；水合作用（有利）；•促（渗）进剂：DMSO及其衍生物；氮酮（Azone）类；醇类（低级）；表面活性剂（阳阴离子）；挥发油和尿素、氨基酸类衍生物等•皮肤：种族、个体、年龄、性别、部位、病理或破损等3.常用材料和制备方法1）控释膜材：均质膜（乙稀－乙酸乙烯共聚物EVA）和微孔膜（聚丙烯）2）骨架材料：PVA、醋酸纤维素等合成高分子材料3）压敏胶（不干胶）：聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷（3类）4）其它：背衬（复合铝箔）；保护膜（塑料膜或光滑纸）5）制备方法：涂膜复合、充填热合和骨架粘合4.质量评价特征：重量和面积差异；含量均匀度（2mg/片）；释放度祝各位学习愉快！