第三十五章 肾上腺皮质激素类药物

授课要点1.糖皮质激素类药物的药理作用、用途及主要不良反应。2.糖皮质激素类药物临床应用有哪几种方法？各在什么情况下应用？3.糖皮质激素分泌的昼夜规律有什么临床意义？4.糖皮质激素类药物体内过程与临床用药有什么关系？概述肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌激素的总称。肾上腺皮质激素和性激素大多数由胆固醇衍化而来，结构与胆固醇相似，所以又称类固醇激素。肾上腺皮质激素的基本结构是甾核，所以又称甾体激素。一、肾上腺皮质分泌的激素1.肾上腺皮质的结构球状带：主要分泌醛固酮，去氧皮质酮（盐皮质激素）束状带：主要分泌可的松，氢化可的松（糖皮质激素）网状带：主要分泌性激素2.分类：通常说的肾上腺皮质激素不包括性激素,临床上最常用的是糖皮质激素。（1）盐皮质激素主要是调节水盐代谢主要治疗慢性肾上腺皮质功能减退症（2）糖皮质激素（生理作用）主要影响糖、蛋白质、脂肪代谢。对水盐代谢影响小。可的松，氢化可的松。泼尼松，泼尼松龙，地塞米松。3.正常人肾上腺皮质激素分泌有昼夜规律早晨8时左右血中浓度最高，随后逐渐降低，零时到2时降至最低点，以后又逐渐升高。成人一般每日分泌20-30mg。30mg这个概念要牢记，如长期应用超过30mg，垂体分泌ACTH减少，可引起肾上腺皮质萎缩。昼夜分泌规律是临床用药的依据，如每日一次或隔日一次，应该什么时间给药？如停药，应该先停早上或晚上?二、应激机理及肾上腺皮质激素分泌的调节1.应激机理外界有害刺激（电击、烧伤、中毒、缺氧、寒冷、过劳、传染病、强烈情绪激动等）均可引起机体出现应激性“紧急状态”，这些应激性刺激作用大脑皮层、肾上腺髓质使肾上腺素在血中浓度增高。这些都足以刺激垂体前叶分泌或释放较多的促皮质素，促使肾上腺皮质分泌糖皮质激素，保护机体或使机体适应这些刺激。2.调节每日一次或隔日一次给药应该早上8时给药；停药，应先停晚上。第一节糖皮质激素一、药理作用1.对代谢的影响（1）糖代谢：促进糖原异升抑制葡萄糖分解减少机体对葡萄糖的利用长期大量应用糖皮质激素，可导致血糖升高，超过肾小管对葡萄糖的吸收，可发生糖尿，甚至发生继发性糖尿病。也可诱发糖尿病。故糖尿病人不用，低糖饮食。注意：（2）蛋白质代谢促进蛋白质分解代谢。抑制合成（减少氨基酸向细胞内转运）。糖皮质激素可使血中氨基酸水平增高，尿中氮的排泄量增加，形成负氮平衡。大量长期应用可引起淋巴组织和肌肉组织萎缩，皮肤变薄，伤口不易愈合。骨的蛋白质分解代谢增强是骨质疏松的原因之一。注意：高蛋白饮食必要时合用蛋白质同化激素（4）核酸代谢糖皮质激素对各种代谢的影响，主要是通过影响敏感组织中的核酸代谢来实现的。（3）脂肪代谢：促进脂肪分解和脂肪从新分布。糖皮质激素可升高血糖，促进胰岛素的分泌，实际上是糖皮质激素与胰岛素二者共同对脂肪代谢进行调节。人面部和躯干脂肪组织对胰岛素作用较敏感，四肢脂肪组织对胰岛素作用不敏感，所以糖皮质激素大量长期应用，四肢脂肪合成少而面部和躯干脂肪合成多，由此形成什么样的肥胖？称为“向心性肥胖”。（5）水和电解质代谢1）糖皮质激素有较弱的盐皮质激素的作用，留钠排钾。故大剂量久用可引起血压？血钾？2）骨质脱钙（长期用药）*抑制肠道对钙的吸收*抑制肾小管对钙的吸收，促进钙的排泄。引起骨质疏松。有人可发生自发性骨折。2.允许作用糖皮质激素对某些组织细胞虽无直接作用，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。如：糖皮质激素可增强儿茶酚胺对血管的收缩作用。胰高血糖素的升高血糖作用。3.抗炎作用：糖皮质激素对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）引起的炎症均有强大的抑制作用。炎症早期：糖皮质激素可提高血管紧张性，使通透性降低；抑制白细胞浸润；减少各种炎症因子释放。使充血、水肿减轻，缓解炎症引起的红、肿、热、痛等症状。炎症晚期：抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延缓肉芽组织形成，减轻或防止炎症引起的粘连和瘢痕形成，减轻后遗症。PG、白三烯等有致炎作用，引起血管扩张，渗出增加，红、肿、热、痛等炎症反应。糖皮质激素可诱导多种组织和细胞合成脂皮素，脂皮素可抑制磷脂酶A2活性，使PG和白三烯合成和释放减少，减轻了由PG和LTs炎症介质引起的血管反应。PGLTs（白三烯）抗炎作用与下列因素有关细胞膜磷脂（1）抑制炎症介质引起的血管反应花生四烯酸磷脂酶A2（2）血管收缩糖皮质激素类药物可提高血管对儿茶酚胺的敏感性，使血管收缩，通透性降低。（3）缓解炎症细胞反应抑制细胞因子白介素，巨噬细胞集落刺激因子等而抑制中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞的渗出，游走，向炎症部位聚集。（4）诱导炎细胞凋亡糖皮质激素在炎症早期主要缓解炎症引起的红、肿、热、痛。•抑制炎症介质引起的血管反应•血管收缩•抑制与炎症有关的细胞因子•诱导炎细胞凋亡（5）抑制炎症后期肉芽组织形成肉芽组织主要是纤维母细胞作为基质，由胶原纤维和粘多糖形成的结缔组织。糖皮质激素类药物可抑制胶原蛋白的合成，抑制纤维母细胞分裂、增殖，抑制粘多糖的合成，而抑制肉芽组织的形成。*一方面延缓伤口愈合；*另一方面可减轻或防止粘连和瘢痕的形成，避免严重后遗症。炎症反应是机体的一种防御机能*适宜的炎症反应对机体是有益的。炎症反应是机体抗病能力的表现，有杀伤病原微生物，使感染局限，不致炎症扩散。*如果炎症过于剧烈，炎症渗出物过多，炎症细胞大量坏死等，对机体是有害的。糖皮质激素类药物的作用是：1）抑制炎症反应，降低对机体的损害。2）降低机体的抗病能力，可引起炎症扩散，抑制伤口愈合。4.免疫抑制与抗过敏作用（1）抑制过敏介质释放免疫过程中，抗原—抗体反应引起肥大细胞脱颗粒，释放组胺、5—羟色胺、过敏性慢反应物质等，引起一系列过敏反应症状。糖皮质激素可减少上述过敏介质的产生，抑制过敏反应产生的病理性变化。（2）抑制免疫系统1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理等。2）抑制组织器官移植排斥反应。5.抗休克超大剂量糖皮质激素类药物可用于各种严重休克，尤其是感染性中毒性休克。与抗炎、抗毒、抗免疫作用有关。（1）抗炎作用，减轻炎症反应及组织损伤，有利于微循环血流动力学恢复正常。（2）解除血管痉挛，兴奋心脏，加强心肌收缩力。（3）稳定溶酶体膜，使心肌抑制因子释放减少，心肌收缩力加强，心输出量增加。（4）提高机体对细菌内毒素的耐受力。6.退热作用7.血液及造血系统：刺激骨髓造血系统（1）中性粒细胞增多1）骨髓中性粒细胞释放增多2）白细胞游走、吞噬及消化功能等降低。（2）红细胞、血红蛋白含量及血小板增加。（3）淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。8.中枢神经系统：兴奋9.骨质疏松10.消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增加，促进消化，增进食欲；胃黏液分泌减少，使黏膜抵抗力下降。什么病人要注意？二、体内过程1.主要在肝脏代谢可的松、泼尼松在肝脏内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙发挥作用，严重肝功能不良病人应如何选药？2.糖皮质激素抑制肠道对钙的吸收，同时增加钙从肾脏排泄。三、临床应用1.替代疗法（1）急慢性肾上腺皮质功能减退症（2）脑垂体前叶功能减退（3）肾上腺次全切除术后2.严重急性感染在应用有效、足量抗菌药的同时，加用糖皮质激素类药物可收到良好的效果。糖皮质激素类药物可降低机体对伤害性刺激的反应，提高机体对细菌内毒素的耐受力，降低高温，避免组织遭受难以恢复的损害，帮助病人度过危险期。用药注意：病毒性感染一般不用激素。3.防止某些炎症后遗症某些主要脏器的炎症损伤修复时，如产生粘连及瘢痕可引起严重功能障碍。如脑膜炎、脑炎、心包炎、睾丸炎、损伤性关节炎等早期用糖皮质激素可减少炎性渗出，减轻愈合过程中纤维组织过度增生及粘连，防止后遗症发生。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性眼炎，应用后可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕、粘连的发生。4.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病（1）自身免疫性疾病风湿性及类风湿性关节炎、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征等应用糖皮质激素可缓解症状。多发性皮肌炎，首选糖皮质激素类药物。（2）过敏性疾病荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、接触性皮炎、血清病、过敏性休克等。注意：肾上腺素受体激动药和抗组胺药为主。糖皮质激素类药物作为辅助用药。（3）器官移植排斥反应5.抗休克治疗（1）感染中毒性休克1）配合足量、有效抗菌药物？2）早用、短时间，大剂量突击疗法。待产生效果后即可停药。（2）过敏性休克糖皮质激素，首选什么药？（3）心源性休克，低血容量休克等。6.血液病（1）急性淋巴性白血病，恶性淋巴瘤。（2）血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血，粒细胞减少症，血小板减少症等。7.局部用药皮肤病湿疹、接触性皮炎、肛门搔痒等眼科虹膜炎、角膜炎、视神经炎、视网膜炎等。四、不良反应：长期大量应用可引起严重不良反应病例某女，52岁，患支气管哮喘20余年。依赖糖皮质激素10余年。泼尼松用量最多时为15mg，每日4次；最少时为10mg，每日两次。就诊时仍按此量服用。患者自述年轻时身材苗条，得病以后逐渐发胖。体重110kg，血压160/110mmHg，满月脸，面、背部及上唇毛发粗厚，腹、臀及双大腿有紫纹，双肺可闻及哮鸣音，尿常规有微量蛋白。诊断：支气管哮喘；类Cushing综合征。治疗：二丙酸氯地米松气雾吸入：400μg，gd。泼尼松：15mg，gd。治疗二个月，哮喘基本控制，体重下降15kg。将泼尼松用量降至10mg，每日一次，二丙酸氯地米松继续按原量吸入。又经一月，体重降至90kg，哮喘偶有发作，于发作时加服泼尼松5mg即可控制症状。后将泼尼松改为15mg，隔日一次，二丙酸氯地米松继续吸入。一个月后，到某医院就诊，该院医生不了解将泼尼松改为隔日疗法用意，认为集中给药不利于保持血中药物有效浓度，将泼尼松改为10mg，每日3次。患者第三次就诊时体重增至100kg以上，建议隔日用药，但没有被接受。第四次就诊时因严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征住院，泼尼松用量为每日40mg左右，必要时加服5mg，血糖明显升高，精神状态不佳，于一日夜间突然死亡。尸检全身脏器满布大小不等的脓肿，脓肿内细菌培养为白色念珠菌感染。诊断1.白色念珠菌败血症2.双恻肾上腺皮质萎缩3.类cushing综合征分析？分析1.机体免疫功能下降，抵抗力降低，并发真菌感染——白色念珠菌败血症。2.肾上腺皮质萎缩3.明显出现类肾上腺皮质亢进症状1.类肾上腺皮质亢进综合征（1）血糖升高，引起糖尿。（2）高血压、低血钾。（3）皮肤变薄，骨质疏松，肌肉萎缩。（4）异常肥胖：满月脸，水牛肩，向心性肥胖。2.诱发或加重感染糖皮质激素抑制免疫功能，抗炎不抗菌，尤其在机体抵抗力降低时更易发生。3.诱发或加重溃疡病促进胃酸和胃蛋白质酶分泌，抑制胃黏液分泌，降低黏膜抵抗力。4.心血管系统并发症？5.骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓等。6.停药反应（1）肾上腺皮质萎缩和功能不全发生在长期尤其每日用药病人，通过负反馈作用使ACTH分泌减少，造成肾上腺皮质萎缩。如停药过快或突然停药，外源性糖皮质激素缺乏，萎缩的肾上腺皮质不能立即分泌激素，此时出现肾上腺皮质功能不全，病人遇到感染、手术、创伤、分娩等应激情况时，可出现肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，此时应立即给予糖皮质激素进行抢救。根据以上情况，减量或停药要遵循一定原则。1）停药后，ACTH分泌功能的恢复需3—5个月，肾上腺皮质对ACTH起反应功能恢复需6—9个月或更久，因此不可突然停药。2）采用合理的给药方法。（2）反跳现象：久用激素，突然停药或减量太快，使原有疾病复发或恶化。病人对激素产生依赖性或者疾病症状尚未完全控制，此时突然停药或减量太快使原来疾病复发或恶化，常需加大剂量再行治疗，待症状控制后再逐渐减量，停药。五、禁忌证严重精神病、癫痫、活动性溃疡病、糖尿病、骨折、胃肠吻合术、角膜溃疡、严重高血压，抗菌药不能控制的感染等。如果临床上遇到适应证和禁忌证同时存在时，应该权衡利害关系，全面分析，慎重决定，一般来说：病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍可应用，待危急情况过去后，尽早停药，或减量。六、用药注意1.量体重、血压、测血糖、血钾、血常规、血钙等。2.低糖、高蛋白质饮食。必要时，