第三十八章 氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素

第三十八章氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素第一节氨基糖苷类•氨基糖苷类抗生素都由氨基糖分子和非糖部分的苷元结合而成，包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、西索米星、小诺霉素等。•一、共同特点•1．性质：化学结构基本相同，易溶于水，性质稳定，在碱性中作用增强。•2．药动学：口服难吸收（1%），在肠内浓度高；肌注吸收迅速而完全；主要分布于细胞外液，内耳淋巴液和肾皮质药物浓度高，约为血液浓度的10~50倍；在体内不被代谢，以原形从尿排泄。•3．抗菌谱较广。对G+及G-菌均有作用，对需氧G-杆菌作用突出。链霉素有杀灭结核杆菌作用。静止期杀菌剂剂量（或浓度）依赖性抗生素抗菌后效应长具初次接触效应•4．作用机制：抑制细菌蛋白质合成的全过程•1）始动阶段：抑制70S始动复合物的形成•2）肽链形成阶段：与30S亚基靶蛋白（P10）结合，致A位歪曲，mRNA密码错译，导致异常或无功能蛋白质合成•3）终止阶段：阻止肽链释放因子进入A位，使已合成的肽链不能释放；并阻止70S亚基的解离，导致菌体内核糖体循环利用受阻。•另外，氨基糖苷类还通过吸附作用与菌体胞浆膜结合，使通透性增加，胞质内大量重要物质外漏。•通过上述综合作用机制最终使细菌死亡。•5．耐药性：易产生，本类间有完全或部分交叉耐药性。产生机制：主要是细菌产生钝化酶。•6．主要不良反应：耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻断及过敏反应①耳毒性（第八对脑神经损害）•前庭功能损害表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调等；其发生率依次为：新霉素（已少用）＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星•耳蜗神经损害表现为耳鸣、听力减退、耳聋。其发生率依次为：新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素。孕妇禁用，避免与有耳毒性的高效利尿药合用。也应避免与能掩盖其耳毒性的苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪等抗组胺药合用。•机制：由于此类药物在内耳淋巴液中浓度很高，半衰期比血中长56倍，损害内耳柯蒂氏器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，最终导致毛细胞的变性或坏死。•为防止或减少耳毒性的发生，应用本类药物时应注意患者是否有耳鸣、眩晕等早期症状，并进行听力监测和根据肾功能情况调整用量。•②肾毒性由于氨基糖苷类主要经肾排泄，尿药浓度高，并在肾蓄积。可损害近曲小管上皮细胞，表现为蛋白尿、管形尿、严重者可致氮质血症及无尿症。忌与肾毒性药物如呋塞米、多粘菌素、两性霉素B等合用。在常用剂量时各药对肾的毒性顺序为：新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素＞链霉素，奈替米星肾毒性很低•③神经肌肉阻断作用快速静滴或大剂量胸、腹腔内给药氨基糖苷类能与突触前膜上的钙结合部位结合，从而阻止乙酰胆碱释放。发生肌肉麻痹，呼吸暂停。可用钙剂或新斯的明治疗。•④过敏反应嗜酸性粒细胞增多，皮疹、发热等，也可引起过敏性休克（尤以链霉素易引起，发生率仅次于青霉素G，但死亡率较高），一旦发生可用葡萄糖酸钙+肾上腺素抢救•二、常用药物•链霉素（streptomycin）•1944年由链丝菌培养液提取而得，常用其硫酸盐，性质稳定，水溶液在室温可保持一周。•对多种G-杆菌如大肠杆菌、鼠疫杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌有较强的杀灭作用；对结核杆菌有强大的抗菌作用。但细菌易对链霉素产生耐药性，且长期应用易引起耳毒性和肾毒性。故临床上除用于鼠疫和兔热病（首选药）及抗结核病（一线）外，其它用途多被庆大霉素替代。•其耳毒性以前庭神经损害早而多见，易恢复；耳蜗神经损害发生迟，但不可逆。过敏性休克发生率低但死亡率高，急性毒性可用钙剂治疗；肾毒性停药后可恢复。•庆大霉素（gentamicin）•抗菌谱较链霉素广而抗菌活性高，对绿脓杆菌和金葡菌均有效，细菌对庆大霉素耐药产生慢。是目前临床应用最广泛的氨基糖苷类抗生素。用于G-杆菌严重感染：败血症、骨髓炎、肺炎、腹膜炎、脑膜炎等首选、绿脓杆菌感染（庆大+羧苄）、心内膜炎，口服可用于肠道感染或肠道手术前准备。前庭神经损害较耳蜗神经明显，但较链霉素少见，肾损害较多见。•卡那霉素（kanamycin）•抗菌谱同链霉素：G-菌、结核杆菌有效，绿脓杆菌无效•偶用于G-菌严重感染，但不作首选•耳毒性、肾损害较大•妥布霉素（tobramycin）•抗菌作用与庆大霉素相似，对绝大多数肠杆科细菌、绿脓杆菌及葡萄球菌具良好的抗菌作用。最突出的是对绿脓杆菌作用较庆大霉素强2~4倍，并且对庆大霉素耐药者仍有效。•主要用于各种严重的G-杆菌感染，但一般不作为首选药。对绿脓杆菌感染或需较长时间用药者，如感染性心内膜炎，以选用妥布霉素为宜。•阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）•是氨基糖苷类抗生素中抗菌谱最广的一种。其突出优点是对许多肠道G-菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定，因而主要用于治疗对其他氨基糖苷类耐药菌株（包括绿脓杆菌）所致的感染。与羧苄西林或头孢噻吩合用，连续静脉滴注治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染，可获得满意效果。•西索米星（sisomicin）和奈替米星（netilmicin）•对绿脓杆菌有更强的杀灭作用。二者对细菌钝化酶稳定。可用于绿脓杆菌、其他G-杆菌和耐药金葡菌引起的感染。西索米星的耳、肾毒性大于庆大霉素；奈替米星的耳、肾毒性在同类中最低。•【附】：大观霉素（spectinomycin）•由链霉菌所产生的一种氨基环醇类（aminocyclitols）抗生素，主要对淋球菌有高度抗菌活性，6.3mg/L可抑制大多数淋球菌。肌注2g，1h血药浓度达峰100mg/L，t1/2约2.5h。药物主要经尿排泄。临床的唯一适应证是无并发症的淋病，限于对青霉素、四环素等耐药的淋病或患者对青霉素过敏者。不良反应极少。第二节多粘菌素类•多粘菌素类•从多粘杆菌培养液中提得的多肽类抗生素•多粘菌素B（polymyxinB）•多粘菌素E（polymyxinE；粘菌素）包括•作用及用途•对多数G-杆菌有杀灭作用，尤对绿脓杆菌作用显著•机制：带阳电荷的游离氨基，能与G-杆菌细胞膜磷脂中带阴电荷的磷酸根结合，使细菌细胞膜通透性↑，胞内营养物外漏，导致细菌死亡。•繁殖期和静止期细菌都有效，为静止期杀菌剂•临床主要用于对其他抗生素耐药而难控制，但仍对本药敏感的绿脓杆菌感染（肌注）。口服用于治疗肠炎和肠道手术前准备。局部用于敏感绿脓杆菌所致皮肤、粘膜感染及烧伤感染。•不良反应•毒性较大。主要表现在•肾脏损害蛋白尿、血尿等。有肾脏疾病的患•者，宜减量或间歇用药•神经系统毒性可致头部、舌、口周及肢端麻•木或感觉异常，眩晕、乏力、共济•失调等停药后也可消失•大剂量、快速静滴时，由于神经肌肉的阻滞可导致呼吸抑制•多粘菌素B毒性反应较多粘菌素E为多见教学病例•1．患者，女，25岁，因不明原因发热二月余入院，贫血貌，杵状指，皮肤粘膜有多处小出血点，入院时，心脏三尖瓣听诊有Ⅲ级吹风样杂音，近日消失，脾轻度肿大，有压痛，血液细菌培养为草绿色链球菌，拟用青霉素G和另外一药合用，应选何药？•2．患者，男，40岁，牧民，近二月乏力、发热出汗、游走性关节痛，热呈弛张型，发病以来，曾有3~5天的间歇，之后仍发热如前，用青霉素G治疗三周无效，病人有接触流产病羊史，未接种过任何疫苗，该病人宜选用•A．青霉素+红霉素B．链霉素+四环素C．庆大霉素+磺胺嘧啶D．阿米卡星+大环菌素E．氯霉素+青霉素G•3．女性，23岁，急性泌尿系感染，用链霉素治疗，同时还可加用哪药，以增加疗效？•4．女性，26岁，大面积烧伤并绿脓杆菌感染，选用羧苄西林治疗，应注意不能与何药混合注射•A．头孢他定B．庆大霉素C．磺胺嘧啶D．青霉素GE．红霉素•5．男性，28岁，三个月前去外地，近十天小便灼痛，近三天来小便疼痛难忍，小便时尿道口有较多黄绿色脓性分泌物，查出淋球菌，患者有青霉素过敏史。该患者宜选用何药治疗？•6．男性，18岁，确诊金黄色葡萄球菌引起的急性骨髓炎，最佳选药应是？•7．女，20岁肾炎患者合并全身绿脓杆菌感染，细菌培养发现绿脓杆菌对三代头孢菌素耐药。宜选用•A．头孢他丁B．多粘菌素BC．头孢哌酮D．奈替米星E．羧苄西林