西医药理学第3章 胆碱受体激动药

2020/1/20药物代谢动力学1第三章胆碱受体激动药（胆碱能神经兴奋症状）胆碱受体直接激动药抗胆碱酯酶药（胆碱酯酶抑制药）M、N受体激动药乙酰胆碱M受体激动药毛果芸香碱N受体激动药烟碱易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类2020/1/20药物代谢动力学2第一节胆碱受体激动药M胆碱受体激动药毛果芸香碱(匹罗卡品,匹鲁卡品)是从毛果芸香属植物中提取的生物碱[药理作用]作用机制和特点：激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。2020/1/20药物代谢动力学31.对眼睛的作用(1)缩瞳兴奋虹膜括约肌细胞膜上的M受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。2020/1/20药物代谢动力学4(2)降低眼内压（只见于眼压高者）房水产生及回流2020/1/20药物代谢动力学5缩瞳→虹膜向眼中心拉紧→虹膜根部变薄→前房角间隙扩大→房水易于入血循环→眼内压降低。2020/1/20药物代谢动力学6(3)调节痉挛（调节于近视）睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,视近物清楚,远物模糊称调节痉挛。睫状肌晶状体悬韧带2020/1/20药物代谢动力学72.对腺体作用皮下注射10~15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌，泪腺、支气管腺体、胰腺等分泌液增加。[临床应用]1.青光眼毛果芸香碱是治疗青光眼首选药物。特点：渗透性好，作用快、温和、短暂，刺激性小。2020/1/20药物代谢动力学8闭角型：前房角间隙狭窄。好青光眼开角型：巩膜静脉窦变性或硬化。有效2020/1/20药物代谢动力学92.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体发生粘连及瞳孔闭锁。3.阿托品类中毒2020/1/20药物代谢动力学10[不良反应]•局部应用副作用较小，但滴眼时应压迫内眦部避免药液流人鼻腔吸收。药物吸收后的不良反应主要由M样作用所致，表现为流涎、流泪、流涕、多汗；恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，可用阿托品作拮抗性治疗。2020/1/20药物代谢动力学11第二节抗胆碱酯酶药（胆碱酯酶抑制药）它和乙酰胆碱一样，也能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使胆碱酯酶失去活性，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱便大量堆积，激动胆碱受体，表现为M样作用和N样作用。•乙酸Ach乙酰化AchE结合物AchEAchE胆碱抗胆碱酯酶药结合物2020/1/20药物代谢动力学12易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药2020/1/20药物代谢动力学13一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明(普鲁斯的明)为人工合成品[体内过程]1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。2020/1/20药物代谢动力学143、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。[药理作用]1.对骨骼肌的兴奋作用最强；2.对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的兴奋作用较强；3.对心血管（活动）、腺体（分泌）、眼睛（缩瞳）及支气管平滑肌（收缩）的作用较弱。2020/1/20药物代谢动力学15作用机制：①抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。②直接激动N2受体。③促进运动神经末梢释放Ach。2020/1/20药物代谢动力学16[临床应用]1、重症肌无力（myastheniagravis）为神经肌肉接头传递障碍所致的慢性疾病，主要特征是骨骼肌发生进行性肌无力，表现为眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重时可致呼吸困难，这是一种自身免疫性疾病，病人体内产生了抗N2受体的抗体。新斯的明是治疗重症肌无力的首选药。2020/1/20药物代谢动力学172、术后腹胀气和尿潴留新斯的明能抑制胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌上的胆碱酯酶，间接兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后及其他原因引起的腹气胀和尿潴留。2020/1/20药物代谢动力学183.阵发性室上性心动过速在压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时，可用新斯的明，通过抑制心肌上的胆碱酯酶，间接兴奋M受体，使心率减慢。4.用于非去极化型骨骼肌松弛药（如筒箭毒碱）和阿托品中毒时的解救。2020/1/20药物代谢动力学19[不良反应]治疗量时不良反应较少，过量表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。胆碱能危象(cholinergiccrisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。本品禁用于机械性肠梗阻、支气管哮喘、泌尿道梗阻和心动过缓的病人。2020/1/20药物代谢动力学20毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。2020/1/20药物代谢动力学21【作用机制】抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。通过Ach兴奋睫状肌上的M受体，使睫状肌向中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体自动变凸，屈光度增加，引起调节痉挛2020/1/20药物代谢动力学22特点：1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2、作用快、强、持久，可维持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4、滴眼时应压迫内眦2020/1/20药物代谢动力学23二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类包括：(1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）(2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等2020/1/20药物代谢动力学24胃肠道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜吸收[中毒途径][中毒机制]有机磷酸酯类与AchE结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。中毒数h.酶“老化”,难复活.一旦中毒,须迅速抢救.有机磷酸酯类+AchE磷酰化胆碱酯酶老化2020/1/20药物代谢动力学25【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。（1）M样症状：瞳孔缩小；腺体分泌增加（流涎、流泪、流涕、多汗）；呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；心率减慢、Bp下降。（2）N样症状：N1受体兴奋，心率加快，Bp升高；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤、抽搐、肌无力、麻痹。1．急性毒性2020/1/20药物代谢动力学26（3）中枢症状：（先兴奋，后抑制）兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸停止和循环衰竭。2.慢性中毒：神经衰弱和其他（头痛、头晕、思想不集中、多汗、失眠、乏力等）。3.迟发性神经损害（个别严重中毒者，症状消失后数周乃至数月出现进行性上、下肢麻痹，产生机制不明）。2020/1/20药物代谢动力学27【解救原则】1.清除毒物:清洗皮肤（温水、肥皂水）；洗胃；导泻（昏迷者不用硫酸镁而用硫酸钠）。敌百虫在碱性条件下可转变为敌敌畏。1605被氧化后毒性更强。2.应用解毒药（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化。阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加、意识好转等。（2）必须与胆碱酯酶复活药合用3.对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。2020/1/20药物代谢动力学28附┃胆碱酯酶复活药碘解磷定(派姆PAM)氯解磷定（PAM-Cl）解磷定2020/1/20药物代谢动力学29氯磷定（PAM—Cl）水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，价格低廉。【药理作用】1.氯解磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯解磷定（无毒），使AchE游离（复活）。2.直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。2020/1/20药物代谢动力学30[使用原则]及早、足量、反复用药.•有机磷酸酯类+AchE磷酰化胆碱酯酶•PAM-ClⅡPAM-ClⅠⅠ•磷酰化PAM-Cl复合物••磷酰化PAM-ClAchE2020/1/20药物代谢动力学312020/1/20药物代谢动力学321.对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。2.迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，对M、N1样症状疗效较差。3.不能直接对抗已积聚的Ach。【临床应用】2020/1/20药物代谢动力学33[不良反应]副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。特点：①药理作用与PAM相似，水溶性大，溶液稳定，副作用小。②可静注或肌内给药，给药方便，价廉，现已逐渐取代PAM而成为首选药。2020/1/20药物代谢动力学34Welcometostudypharmacology