对抗COPD：治疗的新靶点、新思路

1肺功能改变的自然进程不吸烟者吸烟者2遗传因素影响肺功能的下降AmJRespirCritCareMed.2001;163:61-683吸烟和其他致炎物质蛋白酶肺泡壁破坏(肺气肿)粘液过度分泌CD8+淋巴细胞肺泡巨噬细胞上皮细胞纤维化(阻塞性细支气管炎)成纤维细胞单核细胞中性粒细胞趋化因子CHEST2008;134:1278–1286COPD病理生理机制老化遗传4吸烟和其他致炎物质蛋白酶肺泡壁破坏(肺气肿)粘液过度分泌CD8+淋巴细胞肺泡巨噬细胞上皮细胞纤维化(阻塞性细支气管炎)成纤维细胞单核细胞中性粒细胞趋化因子CHEST2008;134:1278–1286COPD现有药物的治疗靶点氧疗戒烟（NRT、Varenicline）祛痰药物支气管扩张剂糖皮质激素5COPD治疗的瓶颈目前对COPD发病机制的认识仍很模糊重视肺实质改变，轻气道病变药物治疗尚无突破性进展尚无药物被证实能阻止疾病进展或降低死亡率科学家们对寻找COPD的治疗新靶点和新药物之努力从未停止过…CHEST2008;134:1278–12866吸烟和其他致炎物质蛋白酶肺泡壁破坏(肺气肿)粘液过度分泌CD8+淋巴细胞肺泡巨噬细胞上皮细胞纤维化(阻塞性细支气管炎)成纤维细胞单核细胞中性粒细胞趋化因子CHEST2008;134:1278–1286正在开发中药物的治疗靶点抗蛋白酶NE抑制剂MMP-9抑制剂戒烟药新型支气管扩张剂炎症介质拮抗剂维A酸干细胞逆转皮质类固醇抵抗广谱抗炎药7新型戒烟药8nAcc=NucleusAccumbens.AdaptedfromPicciottoetal.NicotineTobRes.1999;1:S121-S125.a4bb2b2a4a4b2尼古丁乙酰胆碱受体尼古丁的中枢作用机制尼古丁在中枢神经主要与位于腹侧核(VTA)的包含尼古丁乙酰胆碱受体受体的a4b2亚单位结合尼古丁在VTA与a4b2尼古丁乙酰胆碱受体结合,在伏核(nAcc)产生多巴胺（DA），产生奖赏效应9新型支气管扩张剂10改良的β2受体激动剂长效吸入型β2受体激动剂：每日使用一次茚达特罗(indacaterol)和卡莫特罗(carmoterol)茚达特罗：有效的小气道扩张剂支气管扩张作用超过24小时起效迅速无明显副作用或耐药现象长效吸入型支气管扩张剂是治疗COPD的主要手段改善COPD治疗的一条“捷径”是改良现有的支气管扩张剂CHEST2008;134:1278–128611茚达特罗扩张小气道，快速起效在人肺切片中，使用卡巴胆碱收缩小气道，然后给予茚达特罗等4种药物，评估起效速度沙丁胺醇、福莫特罗和茚达特罗的起效时间分别为1.6、2.0和3分钟，显著快于沙美特罗（6.6分钟）（P0.05）时间（小时）气道管腔面（最大扩张的比例%）Airwaylumensurface（%maximalrelaxation）JPharmacolExpTher2008;324:270–275沙美特罗福莫特罗茚达特罗沙丁胺醇4种药物扩张小气道的起效速度12茚达特罗有效扩张小气道给药后第4、6小时，茚达特罗的扩张效果显著优于沙美特罗茚达特罗对小气道的扩张作用可持续24小时时间（小时）对照组茚达特罗福莫特罗沙美特罗沙丁胺醇气道管腔面（治疗前比例%）Airwaylumensurface（%pre-treatment）JPharmacolExpTher2008;324:270–275*与安慰剂比较P0.05；#与沙美特罗比较，P0.054种药物扩张小气道的持续时间13吸入型抗胆碱能药噻托溴铵：吸入型（每日一次）抗胆碱能药COPD治疗的重要进展长效吸入型毒蕈碱拮抗剂（开发中）阿地溴铵(aclidiniumbromide)格隆溴铵(glycopyrrolate)长效β2受体激动剂与长效吸入型毒蕈碱拮抗剂的支气管扩张效应可互相叠加正在开发：联合吸入制剂、二者偶联的单分子药物CHEST2008;134:1278–128614其它潜在支气管扩张剂钾通道开放剂离体试验可扩张人支气管Rho激酶抑制剂肌球蛋白轻链激酶抑制剂直接平滑肌肌球蛋白抑制剂CHEST2008;134:1278–128615广谱抗炎药物16磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂PDE4：中性粒细胞、T细胞和巨噬细胞表达的最主要PDE选择性PDE4抑制剂：罗氟司特(roflumilast)口服：可轻度改善肺功能，但不能显著减少病情急性加重或改善生活质量。因耐受性问题，使用剂量有限CHEST2008;134:1278–128617罗氟司特可降低COPD患者痰液中炎性细胞数量与安慰剂相比，罗氟司特可显著降低COPD患者痰中的嗜酸粒细胞和中性粒细胞数量Thorax2007;62:1081–1087升高下降总体细胞计数嗜酸粒细胞中性粒细胞绝对细胞计数（与基线相比的变化(%)安慰剂罗氟司特一项交叉研究，入选38例COPD患者，随机分为两组，分别给予罗氟司特给予0.5mg，qd和安慰剂。连续治疗4周。安慰剂和罗氟司特组痰液中细胞的计数18罗氟司特可改善COPD患者肺功能与安慰剂相比，罗氟司特可显著改善COPD患者肺功能Thorax2007;62:1081–1087改善恶化治疗前FEV1治疗后FEV1FEV1（与基线相比的变化(ml)安慰剂罗氟司特一项交叉研究，入选38例COPD患者，随机分为两组，分别给予罗氟司特给予0.5mg，qd和安慰剂。连续治疗4周。安慰剂和罗氟司特组肺功能比较19NF-κB抑制剂核因子(NF)-κB调节CXCL8及其他趋化因子、TNF-α及其他炎症细胞因子、MMP9的表达。COPD患者巨噬细胞和上皮细胞中NF-κB处于被激活状态抑制NF-κB的作用有多种途径，而NF-κB激酶2(IKK2)的小分子抑制物可能最有前景多种IKK2抑制剂正处于开发状态，尚未用于COPD患者疑虑：长期抑制NF-κB是否导致免疫功能受损CHEST2008;134:1278–128620磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂PI3K通过脂类第二信使调节细胞活动，包括固有和适应性免疫反应PI3K-γ抑制剂可能有抗炎症作用PI3K-γ亚型参与中性粒细胞的募集和活化敲除PI3K-γ基因导致中性粒细胞迁移和活化能力下降、T淋巴细胞和巨噬细胞功能受损PI3K-δ与炎症基因表达有关几种PI3K-δ或混合性PI3K-γ/δ抑制剂正在研发中CHEST2008;134:1278–128621过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）激活剂PPAR属类固醇受体超家族，亚型α、γ和δ表达广泛PPAR-α和PPAR-δ激活可能有抗炎和免疫调节作用PPAR-γ激动剂，如曲格列酮(troglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)可抑制单核细胞释放细胞因子，诱导T细胞凋亡提示它们可能有抗COPD炎症作用COPD患者骨骼肌中PPAR-α表达下调,且与肌无力有关提示PPAR-α激动剂如氯苯丁酯(clofibrate)可能有助于治疗重症患者的肌无力CHEST2008;134:1278–128622蛋白酶拮抗剂23开发思路具有弹性蛋白水解活性的金属基质蛋白酶(MMP)是药物开发的靶点巨噬细胞、中性粒细胞和上皮细胞释放的MMP-9似乎是其中最主要的酶非选择性MMP抑制剂如马力马司他(marimastat)则有明显副作用可能需要开发亚型选择性药物，或采用吸入给药CHEST2008;134:1278–128624MMP-9/MMP-12双重抑制剂可防止小气道增厚AZ11557272（MMP-9/MMP-12双重抑制剂）能防止暴露于烟草烟雾超过6个月的豚鼠的小气道增厚安慰剂烟草烟草+AZ11557272给药6个月后各组动物平均气道厚度气道厚度（微米）Thorax2007;62：706-713*与安慰剂组相比，P0.0525MMP-9/MMP-12双重抑制剂可防止肺气肿AZ11557272（MMP-9/MMP-12双重抑制剂）能显著减少暴露于烟草烟雾超过6个月的豚鼠的肺总量增加Thorax2007;62：706-71326JApplPhysiol,2007,102:200-206JApplPhysiol,2007,102:1632-1639MMP真的是COPD的“元凶”?27炎症介质拮抗剂28脂质拮抗剂COPD患者痰液和支气管肺泡灌洗液中白三烯B4(LTB4)含量增加LTB4可趋化中性粒和淋巴细胞目前已有的针对LTB4主要受体——LTB4受体1(BLT1)的拮抗剂在临床试验中均无疗效理论上，5-脂氧合酶抑制剂能阻断内源性LTB4产生开发安全高效的5-脂氧合酶抑制剂困难CHEST2008;134:1278–128629细胞因子抑制剂肿瘤坏死因子(TNF)-α是COPD的一种关键介质英夫利西(抗TNF-α单抗)对类风湿关节炎和哮喘患者有效，但治疗COPD效果不显著研究提示接受抗TNF治疗的COPD患者发生呼吸道癌症和严重肺部感染的风险升高研究中的细胞因子靶点：白介素(IL)-1β、IL-6和IL-17IL-6受体抗体tocilizumab，治疗类风湿关节炎有效,但尚未研究对COPD的疗效CHEST2008;134:1278–128630趋化因子拮抗剂CXC配体(CXCL)8的阻断抗体可轻微改善COPD的呼吸困难症状CXCR1/2拮抗剂(ADZ8309)能抑制健康志愿者吸入内毒素后出现的肺内中性粒细胞炎症COPD患者体内的CXCR3配体CXCL9、10和11水平均升高，且表达CXCR3的T细胞数量增加提示，CXCR3可能成为新的药物靶点COPD患者体内CCL5水平升高，CCR5拮抗剂已用于治疗艾滋病，有望在COPD患者中进行检测CHEST2008;134:1278–128631趋化因子拮抗剂CHEST2008;134:1278–128632趋化因子与COPD的关系绝非简单!AccessionNo.GeneSymbolGeneTitle*B62mosVsD22mos.*B618VsB62mos.*B626VsB62mos.*D218VsD22mos.NM_009912Ccr1chemokine(C-Cmotif)receptor1N.C.N.C.N.C.3.6+0.2NM_145700Ccrl1chemokine(C-Cmotif)receptor-like1N.C.N.C.N.C.-3.2+0.2NM_021609Ccbp2chemokinebindingprotein2-1.6+0.1N.C.N.C.N.C.NM_019568///XM_985110Cxcl14chemokine(C-X-Cmotif)ligand14N.C.-2.0+0.1-2.3+0.1-1.7+0.1NM_019932Cxcl4chemokine(C-X-Cmotif)ligand4N.C.N.C.2.2+0.1N.C.NM_009910Cxcr3chemokine(C-X-Cmotif)receptor3N.C.2.0+0.12.4+0.1N.C.NM_009835Ccr6chemokine(C-Cmotif)receptor6N.C.2.5+0.2N.C.N.C.NM_023785Cxcl7chemokine(C-X-Cmotif)ligand7N.C.N.C.2.5+0.1N.C.NM_018866Cxcl13chemokine(C-X-Cmotif)ligand13N.C.4.5+0.25.2+0.2N.C.NM_011338Ccl9chemokine(C-Cmotif)ligand91.8+0.1N.C.1.8+0.11.9+0.1NM_021443Ccl8chemokine(C-Cmotif)ligand8N.C.2.0+0.22.0+0.12.3+0.1NM_009139Ccl6chemokine(C-Cmotif)ligand61.7+0.2N.C.1.9+0.2N.C.NM_0