51人工合成抗菌药

药理学卫生部“十二五”规划教材第三十四章人工合成抗菌药姚继红大连医科大学药理学卫生部“十二五”规划教材学习目的与要求1.各代喹诺酮类抗菌作用特点，氟喹诺酮类的抗菌谱、抗菌机制、临床应用及不良反应2.常用氟喹诺酮类药物的特点3.磺胺类药物抗菌谱、抗菌机制、临床应用及主要不良反应药理学卫生部“十二五”规划教材第一节喹诺酮类药理学卫生部“十二五”规划教材【体内过程】喹诺酮类药物口服吸收良好，生物利用度高。血浆蛋白结合率较低(约10％～40％)，体内分布广，肺脏、肾脏、前列腺组织、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞的药物浓度均高于血浆。少量药物在肝脏代谢或经粪便排出，多数主要以原型经肾脏排出。药理学卫生部“十二五”规划教材【各代喹诺酮类抗菌作用特点】1．第一代其抗菌谱窄、口服吸收差、血药浓度低、易产生耐药性且不良反应多等，仅用于敏感菌所致的泌尿道感染，目前少用。2．第二代与第一代相比，口服吸收较好，不良反应比第一代少。临床主要用于泌尿道和肠道感染。3．第三代与第一、二代的主要区别是抗菌谱广，而且抗菌作用增强。是目前临床应用最多的一类喹诺酮药物。药理学卫生部“十二五”规划教材4．第四代其保留了前三代喹诺酮类抗革兰阴性菌的活性，又明显增强其抗革兰阳性菌的活性，特别是抗厌氧菌的活性增强。可用于需氧菌感染，也可用于厌氧菌感染和混合感染。药理学卫生部“十二五”规划教材【抗菌机制】喹诺酮类的抗菌机制是通过抑制细菌的DNA回旋酶(DNAgyrase)而影响DNA的合成。喹诺酮类药物作用靶点除细菌DNA回旋酶外，还包括DNA拓扑异构酶Ⅳ，在治疗浓度时对人体细胞拓扑异构酶无明显影响。药理学卫生部“十二五”规划教材药理学卫生部“十二五”规划教材【耐药性】产生耐药性的机制主要是染色体突变。主要耐药机制包括以下三方面：(1)细菌DNA回旋酶的改变，主要由于编码DNA回旋酶的gyrA基因突变引起DNA回旋酶A亚基变异，使其对喹诺酮类的亲和力降低；药理学卫生部“十二五”规划教材(2)细菌细胞膜对药物的通透性下降，主要由于细菌细胞膜孔通道蛋白的表达减少；(3)细菌体内的药物泵出作用被激活，从而使细菌体内喹诺酮类药含量减少。药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】第一、二代喹诺酮类产品，仅用于敏感菌引起的尿路和肠道感染。第三、四代喹诺酮类应用广泛，用于敏感菌所致的尿路感染、胃肠道感染、呼吸道感染、前列腺炎、性传播疾病、胆道感染、骨骼系统感染、皮肤和软组织感染、外科感染、耳鼻喉感染以及眼科、妇科感染性疾病。药理学卫生部“十二五”规划教材【不良反应】1．胃肠道反应2.中枢神经系统反应3.光敏反应4.软骨组织损害药理学卫生部“十二五”规划教材【药物相互作用】1.喹诺酮类可与铝、镁和钙等制酸剂及铁、锌制剂在胃肠道发生螯合形成难溶性物质，减少本类药物的吸收，故避免合用。2.喹诺酮类可抑制茶碱、咖啡因及华法林的代谢，同服时可增加它们的血药浓度使不良反应增加。3.非甾体消炎镇痛药与喹诺酮类合用，可加剧中枢神经系统毒性反应，诱发惊厥，故应引起注意。药理学卫生部“十二五”规划教材【常用药物】•诺氟沙星•氧氟沙星•环丙沙星•氟罗沙星•司帕沙星•莫西沙星药理学卫生部“十二五”规划教材第二节磺胺类药理学卫生部“十二五”规划教材根据口服吸收的难易和临床应用的不同，磺胺类药物分为3类：(1)用于全身性感染的肠道易吸收类，如磺胺异噁唑(sulfisoxazole，SIZ)；(2)用于肠道感染的肠道难吸收类，如柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine,SASP)；(3)外用磺胺类，如磺胺米隆(mafenideacetate,SML)、磺胺嘧啶银(silversulfadiazine，SD-Ag)。药理学卫生部“十二五”规划教材【抗菌机制】磺胺类药化学结构与PABA(对氨基苯甲酸)相似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，干扰菌体二氢叶酸的合成，抑制细菌的生长繁殖，发挥抗菌作用。药理学卫生部“十二五”规划教材磺胺类及TMP药理作用机制药理学卫生部“十二五”规划教材【耐药性】产生耐药性的机制主要如下：1.细菌产生过量的PABA；2.细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转导而对磺胺类药亲和力下降；3.细菌改变代谢途径直接利用外源性叶酸等。药理学卫生部“十二五”规划教材【体内过程】常用易吸收类磺胺体内过程的比较见下表。药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】1．全身感染2．肠道感染常用于溃疡性结肠炎的治疗。3．局部感染药理学卫生部“十二五”规划教材【不良反应】1．泌尿系统损害2．过敏反应3．血液系统反应4．其他反应可出现恶心、呕吐、肝功能减退、头痛、头晕、乏力等。肝功能损害者避免使用。药理学卫生部“十二五”规划教材第三节其他合成抗菌药药理学卫生部“十二五”规划教材甲氧苄啶甲氧苄啶(trimethoprim，TMP)又称甲氧苄氨嘧啶。【抗菌作用】TMP的抗菌谱与磺胺类相似，而作用更强。大多数革兰阳性和革兰阴性菌对其敏感，但单独使用细菌易产生耐药性。药理学卫生部“十二五”规划教材【抗菌机制】抑制细菌的二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸合成减少，因而阻止细菌核酸合成。如与磺胺类合用，可双重阻断细菌的叶酸代谢，故抗菌作用可增加数倍至数十倍，并扩大了抗菌谱，甚至出现杀菌作用，因而TMP又称磺胺增效剂。药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】TMP常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，或制成复方制剂。与磺胺甲噁唑（SMZ）合用制成复方片剂，称为复方新诺明，其抗菌谱扩大，抗菌作用增强。主要用于敏感细菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖道感染、胃肠道感染、软组织感染、败血症、脑膜炎等。药理学卫生部“十二五”规划教材【不良反应】1.TMP毒性较小，可引起恶心、呕吐、过敏性皮疹等。2.长期大剂量服用，少数患者也可出现巨幼红细胞贫血、白细胞减少及粒细胞减少等血象变化，停药后可恢复，必要时可应用甲酰四氢叶酸纠正血象异常。3.可引起畸胎，孕妇禁用。4.肝肾功能不良者慎用。药理学卫生部“十二五”规划教材硝基呋喃类抗菌药常用的硝基呋喃类（nitrofurans）药物•呋喃妥因•呋喃唑酮药理学卫生部“十二五”规划教材呋喃妥因呋喃妥因(nitrofurantoin)，又称呋喃呾啶(furadantin)，为人工合成的硝基呋喃类抗菌药。抗菌谱广，对多种革兰阳性菌和阴性菌均有较强的作用，对多数大肠杆菌、肠球菌作用强。药理学卫生部“十二五”规划教材呋喃唑酮呋喃唑酮(furazolidone)，又称痢特灵，为人工合成的硝基呋喃类抗菌药。口服后很少吸收，肠道内浓度高。主要用于细菌性痢疾、肠炎等消化道感染的治疗。药理学卫生部“十二五”规划教材硝基咪唑类抗菌药•甲硝唑•替硝唑•奥硝唑药理学卫生部“十二五”规划教材甲硝唑甲硝唑(metronidazole)，又称灭滴灵，属硝基咪唑类药物。其分子中的硝基在细胞内无氧环境下被还原成氨基，进而抑制病原体DNA的合成，发挥抗厌氧菌作用。药理学卫生部“十二五”规划教材替硝唑和奥硝唑替硝唑(tinidazole)和奥硝唑(ornidazole)是较新的产品，其抗菌谱与甲硝唑相似，但抗菌活性强且副作用较轻。药理学卫生部“十二五”规划教材本章主要介绍了人工合成抗菌药喹诺酮类和磺胺类的抗菌作用、作用机制、临床应用、不良反应及临床应用。学习中要重点掌握喹诺酮类的作用机制及氟喹诺酮类的作用特点。磺胺药与TMP两者配伍用药的原理和优点。学习小结药理学卫生部“十二五”规划教材1.试述喹诺酮类药物的抗菌作用机制和第三代喹诺酮类药物的特点。2.磺胺药与TMP两者配伍用药的优点？思考题