表观遗传

表观遗传epigenetics概念表观遗传（epigenetics）DNA序列不发生变化基因表达却发生了可遗传的改变除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。现象DNA甲基化基因组印记（genomicimpriting）RNA编辑（RNAediting）基因沉默核仁显性休眠转座子激活表达DNA修饰蛋白修饰非编码RNA的调控：如RNA干扰(RNAinterference,RNAi)。研究方向染色质重塑DNA甲基化X染色体失活非编码RNA调控4个方面影响染色质结构和基因表达许多表观遗传的改变是可逆的染色质重塑与人类疾病在能量驱动下核小体的置换或重新排列改变了核小体在基因启动子区的排列增加了基础转录装置和启动子的可接近性和组蛋白N端尾巴修饰密切相关直接影响核小体的结构，并为其它蛋白提供了和DNA作用的结合位点染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均和转录调控、DNA甲基化、DNA重组、细胞周期、DNA的复制和修复的异常相关，这些异常可以引起生长发育畸形，智力发育迟缓，甚至导致癌症。ATP依赖的染色质重塑与人类疾病染色质重塑复合物依靠水解ATP提供能量来完成染色质结构的改变，根据水解ATP的亚基不同，可将复合物分为SWI/SNF复合物、ISW复合物以及其它类型的复合物这些复合物及相关的蛋白均与转录的激活和抑制、DNA的甲基化、DNA修复以及细胞周期相关。ATRX、ERCC6、SMARCAL1均编码与SWI/SNF复合物相关的ATP酶ATRX突变引起DNA甲基化异常导致数种遗传性的智力迟钝疾病如：X连锁α-地中海贫血综合征、Juberg-Marsidi综合征、Carpenter-Waziri综合征、Sutherland-Haan综合征和Smith-Fineman-Myers综合征这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关这些酶通过改变染色质的结构使成细胞纤维瘤蛋白（Retinoblastomaprotein,RB蛋白）顺利的行使调节细胞周期、抑制生长发育以及维持基因失活状态的功能，这三个基因的突变可导致肿瘤形成。组蛋白乙酰化、去乙酰化与人类疾病组蛋白乙酰化与基因活化以及DNA复制相关组蛋白的去乙酰化和基因的失活相关乙酰化转移酶(HATs)赖氨酸CREB结合蛋白（CREBbindingprotein,CBP）、E1A结合蛋白p300(E1Abindingproteinp300,EP300)和锌指蛋白220(zincfinger220,ZNF220)均为乙酰化转移酶。如果突变导致错误的激活去乙酰化酶或错误的和去乙酰化酶相互作用，将可能导致疾病的发生甲基化CpG-结合蛋白-2(methylcytosinebindingprotein-2,MeCP2)可募集去乙酰化酶到甲基化的DNA区域，使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩，MeCP2的突变导致Rett综合征，患者出生即发病、智力发育迟缓、伴孤独症。若阻碍去乙酰化酶的功能，则可抑制癌细胞的增殖和分化，可用于急性早幼粒细胞性白血病,急性淋巴细胞性白血病和非何杰金氏淋巴瘤的治疗。染色质重塑异常引发的人类疾病是由于重塑复合物中的关键蛋白发生突变，导致染色质重塑失败，即核小体不能正确定位，并使修复DNA损伤的复合物，基础转录装置等不能接近DNA，从而影响基因的正常表达如果突变导致抑癌基因或调节细胞周期的蛋白出现异常将导致癌症的发生乙酰化酶的突变导致正常基因不能表达，去乙酰化酶的突变或一些和去乙酰化酶相关的蛋白的突变使去乙酰化酶错误募集将引发肿瘤等疾病。基因组印记与人类疾病基因组印记是指来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰，使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性，这种修饰常为DNA甲基化修饰，也包括组蛋白乙酰化、甲基化等修饰。在生殖细胞形成早期，来自父方和母方的印记将全部被消除父方等位基因在精母细胞形成精子时产生新的甲基化模式，但在受精时这种甲基化模式还将发生改变母方等位基因甲基化模式在卵子发生时形成，因此在受精前来自父方和母方的等位基因具有不同的甲基化模式目前发现的印记基因大约80%成簇，这些成簇的基因被位于同一条链上的顺式作用位点所调控，该位点被称做印记中心(imprintingcenter,IC)。印记基因的存在反映了性别的竞争从目前发现的印记基因来看，父方对胚胎的贡献是加速其发育，而母方则是限制胚胎发育速度亲代通过印记基因来影响其下一代，使它们具有性别行为特异性以保证本方基因在遗传中的优势研究发现许多印记基因对胚胎和胎儿出生后的生长发育有重要的调节作用对行为和大脑的功能也有很大的影响印记基因的异常同样可诱发癌症。基因组印记与脐疝-巨舌-巨人症综合征(BWS)BWS患者表现为胚胎和胎盘过度增生，巨舌，巨大发育，儿童期易发生肿瘤该病主要是由11号染色体上的IGF2和CDKN1C两个印记基因的错误表达引发，IGF2为父本表达的等位基因，CDKN1C为母本表达的等位基因父本单亲二体型(uniparentaldisomies,UPDs)是引发BWS的主要原因，即IGF2基因双倍表达，CDKN1C基因不表达；次要原因是母本的CDKN1C等位基因发生突变极少数病例是由于母本的染色体发生移位造成CDKN1C基因失活和(或)造成母本的IGF2基因表达其它一些印记基因在胚胎发育过程中的过量或缺失表达也可导致类似于BWS的综合征，如原来母本表达的IPL基因的不表达或母本的ASCL2基因逃避印记都将导致胚胎的过度发育这表明父本表达的等位基因对胚胎的生长有促进作用，而母本表达的等位基因对胚胎的发育起到限制作用。基因组印记与Prader-Willi/Angelman综合征(PWS/AS)PWS表现为肥胖、身材矮小和轻度智力发育迟缓AS表现为共济失调、过度活跃、严重智障、少语、表情愉悦，这两种疾病都和神经功能失调相关PWS是由于突变导致父本印记基因在大脑中高表达所致，如SNPNP基因高表达AS是由于母本的UBE3A基因的缺失或受到抑制所致，该基因编码泛素蛋白连接酶并在脑中表达父本表达的SNRNP基因的微缺失可导致PWS，而在其上游进一步缺失则可导致AS，这说明这两个区域就是印记中心所在的位置如果缺失父本染色体上的PWS印记中心将导致SNRNP基因以及附近的父本表达的等位基因被抑制，而缺失父本染色体上的AS印记中心则没什么变化但若缺失母本染色体上的AS印记中心将导致UBE3A被抑制而导致AS基因组印记与癌症抑癌基因有活性的等位基因失活便提高了发生癌症的几率例如IGF2基因印记丢失将导致多种肿瘤,如Wilm’s瘤和印记丢失相关的疾病还有成神经细胞瘤，急性早幼粒细胞性白血病，横纹肌肉瘤和散发的骨肉瘤等与基因组印记相关的疾病常常是由于印记丢失导致两个等位基因同时表达，或突变导致有活性的等位基因失活所致调控基因簇的印记中心发生突变将导致一系列基因不表达，引发复杂综合征基因组印记的本质仍为DNA修饰和蛋白修饰，所以和印记相关的蛋白发生突变也将导致表观遗传疾病X染色体失活与人类疾病对有多条X染色体的个体研究发现有活性的染色体比无活性的染色体提前复制，复制的异步性和LINE-1元件的非随机分布有可能揭示染色体失活的本质首先父本X染色体(paternalXchromosome,Xp)在所有的早期胚胎细胞中失活表现为整个染色体的组蛋白被修饰和对细胞分裂有抑制作用的Pc-G蛋白(Polycombgroupproteins,Pc-G)表达然后Xp在内细胞群又选择性恢复活性，最后父本或母本X染色体再随机失活X染色体随机失活是X失活中心(Xinactivationcenter,Xic)调控的Xic是一个顺式作用位点，包含辨别X染色体数目的信息和Xist基因，前者可保证仅有一条染色体有活性，但机制不明，后者缺失将导致X染色体失活失败X染色体失活过程为：Xist基因编码XistRNA，XistRNA包裹在合成它的X染色体上，引发X染色体失活随着XistRNA在X染色体上的扩展，DNA甲基化和组蛋白的修饰马上发生，这对X染色体失活的建立和维持有重要的作用失活的染色体依旧持续合成XistRNA，维持本身的失活状态，但有活性的X染色体如何阻止XistRNA的结合机制还不明确与X染色体失活相关的疾病和X染色体失活相关的疾病多是由X染色体的不对称失活使携带有突变等位基因的X染色体在多数细胞中具有活性所致Wiskott-Aldrich综合征表现为免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症，该病是由于WASP基因突变所致女性体内还存在另一种机制，通过不对称失活使携带有突变基因的X染色体大部分失活即便是失活的X染色体，也有一部分基因可以逃避失活而存在两个有活性的等位基因，但逃避失活的等位基因的表达水平有很大的差异。由于逃避失活而易使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因。也有一些逃避失活的基因过量表达而增加某些疾病的易感性，如TIMP1基因随着年龄的增加表达量逐渐增加，导致迟发型疾病。女性易感的自身免疫性疾病也和X染色体失活相关，因为女性为嵌合体，如果自身免疫性T细胞不能耐受两个X染色体所编码的抗原，则会导致自身免疫缺陷性疾病，如红斑狼疮等。非编码RNA在表观遗传学中的作用按照它们的大小可分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链非编码RNA在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用长链RNA常在基因组中建立单等位基因表达模式，在核糖核蛋白复合物中充当催化中心，对染色质结构的改变发挥着重要的作用短链RNA在基因组水平对基因表达进行调控，其可介导mRNA的降解诱导染色质结构的改变，决定着细胞的分化命运还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组常见的短链RNA为小干涉RNA(shortinterferingRNA,siRNA)和微小RNA(microRNA,miRNA)，前者是RNA干扰的主要执行者，后者也参与RNA干扰但有自己独立的作用机制。非编码RNA与人类疾病非编码RNA对防止疾病发生有重要的作用。染色体着丝粒附近有大量的转座子，转座子可在染色体内部转座导致基因失活而引发多种疾病甚至癌症，然而在着丝粒区存在大量有活性的短链RNA，它们通过抑制转座子的转座而保护基因组的稳定性。在细胞分裂时，短链RNA异常将导致染色体无法在着丝粒处开始形成异染色质，细胞分裂异常，如果干细胞发生这种情况可能导致癌症的发生。siRNA可在外来核酸的诱导下产生，通过RNA干扰清除外来的核酸，对预防传染病有重要的作用。RNA干扰已大量应用于疾病的研究为一些重大疾病的治疗带来了新的希望。非编码RNA不仅能对整个染色体进行活性调节，也可对单个基因活性进行调节，它们对基因组的稳定性、细胞分裂、个体发育都有重要的作用RNA干扰是研究人类疾病的重要手段，通过其它物质调节RNA干扰的效果以及实现RNA干扰在特异的组织中发挥作用是未来RNA干扰的研究重点。