孕酮在流产治疗中的应用

1流行病学自然流产，发生率约15%-40%RSA，次数越多，复发率越高40302010%既往流产1次2次3次及以上22胚胎反复着床失败Recurrentimplantationfailure，RIF移植3次及以上或≥10个良好质量胚胎未妊娠单周期IVF-ET临床妊娠率达60%总体妊娠率徘徊在40%左右流行病学33中山大学孙逸仙纪念医院接诊患者来自全国各地4胚胎丢失是全球问题5自然流产（IVF-ET术后胚胎丢失）询问病史，流产孕周及其特征早期流产晚期流产胚胎染色体夫妇染色体解剖因素：B超宫腔镜内分泌因素阴道分泌物免疫学因素环境因素稽留流产胎死宫内新鲜胚胎有生机儿血栓前状态感染、内分泌羊水及脐带因素遗传及免疫B超宫腔镜造影60714212836.036.537.0°C雌激素孕酮月经周期(示意图)下丘脑垂体子宫内膜宫颈粘液卵巢激素孕激素对于妊娠的维持至关重要7免疫：诱导PIBF合成、维持母胎耐受内分泌：维持蜕膜化解剖：抑制宫肌收缩感染：使宫颈闭合凝血：促进NO合成、阻断炎性反应孕激素对于妊娠的维持至关重要8孕激素防治流产的中国专家共识陈子江等，2016-2中华妇产科杂志孕激素在妊娠的建立与维持方面有重要作用,先兆流产或复发性流产患者可能单独或者合并孕激素缺乏。通常这些情况下，给予孕酮支持对于保胎治疗是有效的。关于先兆和复发性流产中孕激素的使用，需要妇科内分泌、产科、生殖医学专家共同参与，达成一个广泛共识。妊娠7周前切除黄体可导致流产外源性孕激素补充可使妊娠得以维持孕激素是维持早期妊娠必需的激素孕激素对于妊娠的维持至关重要9天然孕激素合成孕激素孕激素分类17-羟孕酮19-去甲基睾酮•醋酸甲羟孕酮•醋酸甲地孕酮•醋酸氯地孕酮•醋酸环丙孕酮•烯丙雌醇（多力姆）甾烷•炔诺孕酮•地索高诺酮•诺孕酯•孕二烯酮19-去甲基孕酮•地美孕酮•普美孕酮•Nestorone•屈美孕酮雌烷•炔诺酮(NETA)•Ethinodioldiacetate•利奈孕酮•Norethinodrel黄体酮逆转孕酮•SchindlerAE，etal.Maturitas2003;46S1:S7-S1610•英国皇家药学会《马丁代尔药典》多力姆®烯丙雌醇片11多力姆•药物代谢用药后2小时内血清浓度达峰值血浆清除半衰期8-9小时•推荐剂量：10~30mg/d•优势：用药方便，疗效确切，价格低廉•不足：偶见体液潴留、恶心、头痛、肝功能损害12多力姆的保胎作用1st3st促使滋养层合体细胞数目增加，增强滋养细胞活性，改善胎盘功能诱导PIBF提高蜕膜乳酸脱氢酶活性，提高受精卵的着床率13PIBFJoachimR,etal.Steroids.2003,68(10-13):931-4014不推荐监测孕酮？孕激素防治流产的中国专家共识15为什么不推荐监测孕酮？•孕早期正常孕妇体内孕酮水平（孕酮单位换算：ng/ml×3.12nmol/ml，或nmol/ml×0.32=ng/ml）1.SchindlerAE.Firsttrimesterendocrinology:consequencesfordiagnosisandtreatmentofpregnancyfailure.GynecolEndocrinol2004;18:51–57.2.JärveläIY,etal.EffectofrisinghCGlevelsonthehumancorpusluteumduringearlypregnancy.HumReprod.2008Dec;23(12):2775-81•孕早期（12周前），妊娠黄体在hCG的作用下产生孕酮•在此期间，循环内源性孕激素并不是随着hCG的升高而升高，保持稳定甚或降低16如何动态监测HCG？正常宫内妊娠：在0-2000mIU/ml时HCG翻倍的时间大约为48小时2000-6000mIU/ml时翻倍时间约为72小时6000mIU/ml时翻倍时间会超过为96小时JärveläIY,etal.EffectofrisinghCGlevelsonthehumancorpusluteumduringearlypregnancy.HumReprod.2008Dec;23(12):2775-81.共识推荐：孕8-10周前可选择动态监测血β-hCG17孕激素补充策略18早期先兆流产晚期先兆流产复发性流产孕激素补充适应证早期先兆流产的孕激素使用19早期先兆流产的孕激素使用•孕激素制剂可分为口服、肌肉注射、局部应用(阴道用药)等剂型•推荐首选口服用药，酌情合并用药•黄体酮软胶囊，每日200mg•或缓释凝胶阴道，每日90mg•出血患者应谨慎使用•每日20mg•使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的副反应•多力姆10mgtid•地屈孕酮每日20-40mg•或其他的口服黄体酮制剂阴道用黄体酮肌肉注射黄体酮口服用药20肌注黄体酮用药剂量大，易出现不良反应•2015年5月份起至9月份，浙江陆续数百名孕妇疑似注射黄体酮出现红、肿、痛等严重不良反应专家指出：•出事者被使用的剂量远远超过药品说明书的用量范围，事件属超说明书用药范畴•临床用药要注意大剂量黄体酮注射液肌肉注射引起的局部反应，在有临床操作指南指导用药的情况下，应该向患者交代病情、知情同意。权衡利弊后使用21肝脏安全性黄体支持与孕激素补充共识.生殖与避孕.2015,35(1):1-8.Utrogestan200mgvaginalcapsules.SPC.UK30April2013.阴道微粒化黄体酮仍需在肝脏中发生代谢口服微粒化黄体酮需要较大剂量、副作用大，经肝脏代谢分解后产生的代谢产物多22早期先兆流产患者的停药指征用药后，临床症状改善直到消失•B超检查提示胚胎存活可继续妊娠，继续使用1周-2周后可以停止用药•或者持续用药至8周-10周若治疗过程中，临床症状加重、β-hCG持续不升或者下降、B超提示难免流产，考虑流产不可避免，应停止用药并终止妊娠1223RoyalAustralianandNewZealandCollegeofObstetriciansandGynaecologists(RANZCOG)20132013澳大利亚和新西兰指南推荐：对临床诊断先兆流产的妇女，已有初步证据证明孕激素能降低流产发生风险•此结论基于包括411名妇女的RCT研究数据(其中两项研究报告口服地屈孕酮)。相较于安慰剂治疗或不采取任何治疗，黄体酮治疗后发生流产的可能性明显较低(风险比0.53；95%CI0.35至0.79)•无证据显示该疗法可增加产前出血、妊娠高血压综合征以及先天性异常的发生率其他国家指南24SchindlerAEetal.GynecolEndocrinol2015.Publishedonline15May2015Recommendation1GradeandReferenceForwomenpresentingwithaclinicaldiagnosisofthreatenedmiscarriage,thereisareductionintherateofspontaneousmiscarriagewiththeuseofdydrogesteroneConsensus-basedrecommendationReferences:Wahabi2011,Carp2012推荐1：对临床诊断先兆流产的妇女，使用地屈孕酮能降低自然流产发生率(共识推荐)Recommendation2GradeandReferenceForwomenpresentingwithaclinicaldiagnosisofrecurrentmiscarriage,3ormore,thereisareductionintherateofmiscarriagewiththeuseofdydrogesterone.Consensus-basedrecommendationReferences:Haas2013,Kumar2014推荐2：3次或3次以上复发性流产的妇女，使用地屈孕酮能降低流产发生率2015欧洲孕激素学会指南其他国家指南25早期先兆流产晚期先兆流产复发性流产孕激素补充适应证晚期先兆流产患者的孕激素使用26•孕激素制剂可分为口服、肌肉注射、局部应用(阴道用药)等剂型•推荐首选口服用药，酌情合并用药•黄体酮软胶囊，每日200mg•或缓释凝胶阴道，每日90mg•出血患者应谨慎使用•每日20mg•使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的副反应阴道用黄体酮肌肉注射黄体酮口服用药晚期先兆流产患者的孕激素使用•多力姆10mgtid•地屈孕酮每日20-40mg•或其他的口服黄体酮制剂27晚期先兆流产患者的停药指征先兆流产的症状体征消失后1周-2周晚期复发性流产史的孕妇应用至妊娠28周宫颈环扎术后、侵入性产前诊断或治疗后及停用宫缩抑制剂后12328早期先兆流产晚期先兆流产复发性流产孕激素补充适应证复发性流产患者的孕激素使用29复发性流产的诊断复发性流产美国生殖医学会协会(ASRM)2013年最新定义：2次或以上的连续自然流产PracticeCommitteeofAmericanSocietyforReproductiveMedicine.FertilSteril.2013Jan;99(1):63.30复发性流产的孕激素使用•孕激素制剂可分为口服、肌肉注射、局部应用(阴道用药)等剂型•推荐首选口服用药，酌情合并用药•黄体酮软胶囊，每日200mg-300mg•或缓释凝胶阴道，每日90mg•出血患者应谨慎使用•每日20mg•使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的副反应•多力姆10mgtid•地屈孕酮，每日20-40mg•或其他的口服黄体酮制剂阴道用黄体酮肌肉注射黄体酮口服用药31复发性流产再次妊娠患者的停药指征•使用至孕12周-16周•或前次流产孕周后1周-2周•无先兆流产表现，超声检查正常，可停药12•晚期复发性流产史的孕妇应用至妊娠28周332病因学复发性流产病因复杂没有特殊表现，诊断需排查RSA解剖内分泌免疫血栓前状态遗传…33病例分析3434自然流产2次，生化妊娠2次，停经30天3535停经34天结局：生化妊娠月经淋漓10余日36•夫妇染色体正常•宫腔镜检查正常•丈夫精液常规正常•UU、CT阴性3737淋巴细胞亚群3838同型半胱氨酸9.83939口服孕激素月经后半期10mgBid阿司匹林50mgQd弥可保1片Qd复合维生素1粒Qd滋肾育胎丸5gTid4040停经30天，尿EIPT+停经32天，阴道点滴出血4141口服孕激素10mgBid黄体酮注射液20mgQd低分子肝素0.4mlQd复合维生素1粒Qd滋肾育胎丸5gTid低分子肝素在血栓前状态复发性自然流产患者中的临床应用[J].中国当代医药,2014EffectsofLMWHandHB-EGFonHumanTrophoblastinfirstTrimester.FertilSteril.20124242淋巴细胞亚群4343停经38天44妊娠结局ACA孕期检查阳性2015-3-12阴性D-II2015-3-251.302015-4-092.27B超2015-4-1637+1周胎儿与孕周相符分娩2015-4-23球囊451122例RSA患者Ⅰ组（流产2次）Ⅱ组（流产3次）Ⅲ组患者（流产4次及以上）约70%患者具有至少2种高危因素甚至有患者具备6种高危因素46用药期间肝功能异常可以继续用药吗？47肝功三项48AST127，ALT215，γGGT7949乙肝三对50肝炎系列51肝胆B超52减少用药，首先减少肌注黄体酮排查肝胆疾病，警惕妊娠期脂肪肝等护肝、减药、排查53夫妇染色体异常可以保胎吗？54夫妇染色体异常3-8%RSA夫妇染色体异常7.6%55•RSA患者79例•夫妇染色体一方或双方异常34例•夫妇双方染色体正常45例56一般情况：夫妇双方年龄、自然流产次数，差异无统计学意义（P0.05）；妊娠成功率：研究组73.5%，对照组86.7%，差异无统计学意义（P0.05）。57未获子代染色体核型5例成功25例获子代染色体核型20例核型分析