非甾体抗炎药物的临床应用

非甾体抗炎药物的临床应用上海中医药大学附属龙华医院顾希钧2008.7.261•美国有1700万人在使用NSAIDs作为日常用药，每年开出7300万张这类药物的处方。•在英国每年开出2300万张处方，其中有1200万张是用于60岁以上的患者；•在英国、澳大利亚，有20%的住院病人在使用NSAIDs，还有3000万人每天都在使用NSAIDS，其中60岁以上者大概占40%。•综合来看，全球有5亿人在使用NSAIDs。•在我国药品生产中仅次于抗感染药物非甾体抗炎药物使用非常普遍2非甾体抗炎药物概述1.NSAID的发展2.NSAID的分类3.NSAID的临床应用4.NSAID的作用机理5.NSAID的安全性3一NSAID发展史41838年1860年1899年1958年1996年柳树皮中提取Salicyliacid合成水杨酸合成乙酰水杨酸NSAID已有100余种；合成第一个非水杨酸类NSAID，保泰松选择性COX-2抑制剂一NSAID发展史5二NSAID的分类6炎痛喜康美洛昔康昔康类阿司匹林二氟尼柳水杨酸酮洛芬舒洛芬萘普生非诺洛芬布洛芬丙酸舒林酸消炎痛吲哚乙酸双氯芬酸苯乙酸托美汀吡咯乙酸乙酸甲灭酸甲氯灭酸邻氨基苯甲酸羧酸类保泰松吡唑啉酮类塞来昔布罗非昔布昔布类非甾体类抗炎药(NSAIDs)NSAID的化学分类依托考昔7NSAID的选择性分类特异性COX-1抑制剂：eg.Aspirin非选择性NSAID：eg.芬必得，扶他林选择性COX-2抑制剂：eg.美洛昔康特异性COX-2抑制剂:eg.Celecoxib（西乐葆）,Rofecoxib（万络）Etoricoxib（安康信）8NSAID选择性分类依据酶学或生化指标试管内纯化或重组酶测试其生化活性：IC50生物和药理指标健康人群和病人的体外全血分析临床指标疗效与毒性9NSAID的分类特异性COX-1抑制剂：定义：临床观察不到COX-2抑制效果的药物目前，仅有小剂量阿斯匹林列入此类非选择性NSAID：定义：在生物或临床指标中都不能显示对COX-1和COX-2抑制程度的差异传统NSAID，如双氯芬酸，布洛芬等10NSAID的分类选择性COX-2抑制剂：定义：在抗炎镇痛浓度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高浓度时也可能抑制COX-1此类药物通常有2-100倍的COX-2选择性此类药物必须有临床指标支持，如美洛昔康；若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性NSAID，如尼美舒利等。11NSAID的分类特异性COX-2抑制剂：定义：在最大治疗剂量下仍未见抑制COX-1的临床表现通常此类药物试管内对重组酶COX-2的抑制超过对COX-1的抑制100倍以上Celecoxib(pflzer)Rofecoxib(MSD)Etoricoxib（MSD）12三NSAID的临床应用13急性和慢性炎性关节炎急性痛风性关节炎(GA)强直性脊柱炎运动损伤癌性疼痛，阶梯治疗方案中第一阶梯拔牙，骨科手术后，镇痛痛经解热预防血栓抑制肠道肿瘤*NSAIDs的适应证14四NSAID作用机理1982年诺贝尔医学奖获得者英国药理学家JohnR.Vane15COX家族16COX环氧化酶花生四烯酸COX概念(1971)--SirJohnVane前列腺素G2POX过氧化物酶NSAID非甾体类抗炎镇痛药PGH2PGE2前列腺素E2TXA2血栓形成血管收缩剂PGI前列环素I花生四烯酸血栓素A2前列环素前列腺素E2(血小板)(胃肠粘膜)(肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素,细胞因子,有丝分裂原COX概念(1995)COX-1COX-2COX-2:从实验室到临床实践199019921994199619982000发现COX-2异构体完善COX-2理论美洛昔康全球上市塞来昔布罗非昔布全球上市1971SirJohnVane发现COX理论2008.4.2/Etoricoxib（依托考昔）19NSAIDs的药理作用一、基础作用1.解热:NSAIDs抑制PG合成酶,使丘脑体温调节中枢PG合成减少,从而使发热病人体温下降至正常₀2.镇痛:NSAIDs抑制PG合成,从而产生镇痛作用₀3.抗炎:PG是参与炎症反应的活性物,与缓激肽、组胺等致炎物质有协同作用₀NSAIDs抑制炎症反应时PG的合成,从而缓解炎症₀20NSAIDs的药理作用二、新近研究发现的作用1.NSAIDs有抗肿瘤作用经动物实验和流行病学调查发现，COX-2表达于人肠癌，85%的人直结肠癌组织COX-2表达增加2～50倍，而COX-1的水平无变化。经NSAIDs治疗后可见瘤块消失。推测其机理与药物抑制COX-2并使细胞出现程序死亡有关。21NSAIDs的药理作用二、新近研究发现的作用1.NSAIDs有抗肿瘤作用有报道，服阿司匹林超过10年者，发生结肠癌的相对危险性可减少40～50%，胃癌发生率也可减少。通过对动物和人的观察发现，随着NSAIDs的应用，肿瘤的多重性减少50～80%。在鼠肠癌，COX-2表达增加，且细胞程序死亡受抑制。经舒林酸处理后以上变化逆转。22NSAIDs的药理作用二、新近研究发现的作用2.NSAIDs对老年痴呆的作用经观察证实，长期服NSAIDs可减缓老年痴病的发展和推迟发病年龄。有些NSAIDs作用于脑而不作用于外周神经。美洛昔康对神经胶质细胞的作用大于单核细胞。通过研究神经胶质细胞有可能了解NSAIDs对老年痴病Alzheimer病伴发炎性过程的影响。23NSAIDs的药理作用二、新近研究发现的作用3.NSAIDs对脑损伤后炎症影响观察发现脑损伤后，炎性介质血小板凝活因子迅速产生，并诱导COX-2增加。该因子受一种血小板激活因子拮抗剂50730和地塞米松抑制，这些拮抗剂可防止脑损伤模型诱导COX-2。提示针对抑制COX-2和COX-2抑制剂治疗，可能对癫痫和缺血所致脑的炎性反应产生影响。24NSAIDs的药理作用二、新近研究发现的作用4.预防血栓病变血小板含COX-1，小剂量阿司匹林对COX-1有抑制作用，可抑制血小板聚集，及防止血栓形成。资料提示，长期服小剂量阿司匹林对有高度动脉血栓形成倾向的患者，可减少非致命性卒中和心肌梗死发生率及血管疾病所引起的死亡。25五NSAID的安全性26NSAIDs临床合理应用1.解热:本类药物多属于对症治疗,不能解除疾病的病因和诱因,降温可能掩盖病情影响疾病的诊断,因此仅适用于高热或持续发热时间较长的患者诊断不明患者应避免使用₀2.镇痛:本类药物镇痛作用中等,对慢性钝痛疗效较好,而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛几乎无效₀27NSAIDs临床合理应用3.抗炎：PG是参与炎症反应的活性物,与缓激肽、组胺等致炎物质有协同作用。NSAIDs抑制炎症反应时PG的合成,从而缓解炎症。但对病原菌所致的炎症无效₀4.复方制剂：注意重复用药5.特殊人群：特殊人群使用的问题28胃肠道（最常见）肾毒性血液系统过敏中枢神经系统心血管系统（最新关注）其他NSAIDs的不良反应29NSAIDs的不良反应目前全世界每天约有3000万人在接受非甾体类抗炎药的治疗。这类药是胃溃疡的常见病因，与之相关的不良反应包括胃部不适、溃疡、胃出血、穿孔等。在美国，非甾体类抗炎药每年引起103,000例病人需要住院以及16,500人死亡。30传统NSAIDs的胃肠损伤仍是主要问题1.SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl1998;51:8-162.Geis,etal.JRheumatol1996;18:113.SimonLS,LanzaFL,LipskyPE,etal.ArthritisRheum.1998;41:1591-1602一早---更早期发生：服用萘普生仅1周，即有19％的患者出镜下胃溃疡3双氯芬酸2周，68-75%小肠损伤二高---发生率高胃肠道不耐受:平均10-20%，最高可达50%镜下溃疡:发生率21%三危害---不了解、症状隐匿、后果严重31随着检查手段的进步，认识的深入，消化道安全性不仅仅是上消化道，小肠损伤也不容忽视。32NSAID肠病并发症NSAID肠病：70%70%有小肠出血70%有蛋白流失肠病偶见穿孔-出血性溃疡狭窄贫血低蛋白血症手术临床结果33NSAID中的下消化道研究：塞来昔布胶囊内窥镜研究胶囊内窥镜技术•一次性微型摄像机•口服•小肠内每秒钟拍摄两幅图像•图像自动传送到佩戴在腰间的硬盘上Goldstein,ClinGastroenterolHepatol.2005Feb34塞来昔布小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生＋PPI（健康人群，2周）0123塞来昔布200mgBID2W,N=120奈普生500mgBID＋奥美拉唑20mgQD2W,N=118安慰剂N=118小肠粘膜损伤的平均数目/患者P0.001P0.001Celebrexvs.placeboP=0.042,byCMH0.320.112.99小肠粘膜溃疡样变9倍35小肠损伤也不容忽视即使联合PPI，也不能解决非选择性NSAIDs对下消化道的损伤选择性COX-2抑制剂已证实具备全消化道安全性。36各国药监机构对NSAIDs心血管安全性的认识37FDA要求所有NSAIDs都加此禁忌症产品通用名禁忌症西乐葆塞来昔布对塞来昔布过敏者。已知对磺胺过敏者。阿司匹林哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。（FDA要求所有NSAIDs都加此禁忌症）扶他林双氯芬酸胃或肠道溃疡及已知对本品活性物质过敏者.戴芬双氯芬酸胃和十二指肠溃疡患者，有胃肠道炎性疾病（溃疡性结肠炎、克罗恩病）、黑便或不明原因的血液病病史者。莫比可美洛昔康活动性消化性溃疡患者和有消化性溃疡再发史的患者胃肠道出血、脑出血或其它出血症的患者严重的未控制的心衰宏强美洛昔康活动性消化性溃疡舒普乐尼美舒利活动性消化道出血、消化道溃疡活动期的患者禁用38NSAIDs类药物的心血管安全性整体NSAID药物使用利益大于风险。（EMEA2006）-欧盟药品管理局NSAIDs类药物具有相似的疗效。（EMEA2006）-欧盟药品管理局具有胃肠道高危因素的患者应选择NSAIDs加胃粘膜保护剂或选择性COX-2抑制剂（《骨关节炎指南》ACR2000，2002，EULAR2005）应用最低有效剂量最短疗程，具有心血管高危因素的患者在使用NSAIDs时应权衡利益风险（EMEA2006）-欧盟药品管理局美国FDA-要求所有处方NSAID增加了心血管和胃肠道风险的警示语国家SFDA-要求NSAID类生产厂家进一步开展药品安全性研究、强化药品不良反应监测、完善药品说明书等39在FDA的要求下，2005年美国所有处方非甾体类抗炎药（NSAIDs）的说明书都增加了心血管和胃肠道风险的警示语。包括双氯芬酸、美洛昔康、布洛芬、塞来昔布等共21类。FDA要求NSAIDs类处方药说明书增加警示语402006年美国修改后的NSAID说明书41美国FDA警告布洛芬降低阿司匹林抗血小板作用2006年9月8日FDA发警告称，布洛芬可能降低阿司匹林的抗血小板作用，减弱其保护心脏和预防中风的作用。其作用机制可能是通过抑制血小板中环氧合酶（COX）乙酰化位点的竞争性，从而降低阿司匹林介导的对血栓素B2（TXB2）生成的不可逆性抑制作用以及对血小板聚集的抑制作用。42欧盟药品管理局(EMEA)2006整体NSAID药物使用利益大于风险NSAID类药物具有相似的疗效应用最低有效剂量最短疗程具有心血管高危因素的患者在使用NSAID时应权衡利益风险43英国：非选择性NSAID存在CV风险2006年10月24日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布非选择性NSAID的更新信息，称高剂量和长期使用非选择性NSAIDs时，可能与动脉血栓事件（如心脏病、中风）风险的小幅升高有关44中国:SFDA2005年4月，SFDA发表声明