第二章 烃化反应 2.1

药物合成基础第一章卤化反应总结卤化物的制备方法(1)不饱和烃的卤加成反应法烯、炔的加成(卤素和卤化氢)卤内酯化(2)烃类的卤取代反应法脂肪烃的卤取代芳烃的卤取代(3)羰基化合物的卤取代反应法醛酮的－卤取代烯醇和烯胺衍生物的卤取代羧酸衍生物的－卤取代(4)羟基化合物(醇、酚)及其醚类化合物的卤置换反应法(5)羧酸的卤置换反应法羧羟基的卤置换(制酰卤)羧酸的脱羧卤置换反应法(6)卤化物的卤素交换反应法(7)磺酸酯的卤置换反应法(8)重氮盐化合物的卤置换反应法其它方法卤化反应第一章主要涉及多种类型的卤代物的制备方法，要求掌握如下内容：1.了解什么是卤化反应？了解卤化反应涉及哪几种机理。2.掌握不饱和烃的卤加成反应〔1〕重点掌握各类不饱和键化合物的卤化加成方向及实例〔2〕了解各类不饱和键化合物的卤化加成原理3.掌握烃的卤取代反应，重点掌握烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应4.掌握羰基化合物的卤取代反应，重点掌握醛酮的－卤取代反应，要特别注意一些特殊的例子5.要特别注意掌握醇、酚、醚化合物的卤置换反应〔1〕重点掌握醇的卤置换反应和相应的实例、反应条件〔2〕知道酚、醚化合物的卤置换反应6.重点掌握羧酸的卤置换反应重点掌握记住一些特殊例子及卤化剂7.了解卤化物及磺酸酯的卤置换反应，记住一些特殊例子8.重点掌握芳香重氮盐化合物的卤置换反应药物合成基础第二章烃化反应2.1氧原子上的烃化反应2.0概论烃化反应：用烃基取代有机分子中氢原子的反应，包括:引入的烃基可为：饱和的、不饱和的、脂肪的、芳香的、其它各种取代的烃基官能团(如-OH、－NH－、－SH...)碳原子上的氢原子(－CH－)和有机金属化合物的金属部分被烃基取代(R-M、RO-M、RS-M...)引入的烃基的方式可为：通过取代反应或加成反应被烃化物：能发生烃化反应的化合物。第二章烃化反应Hydrocarbylationreaction,Alkylation烃化反应的机理：单分子SN1或双分子SN2亲核取代反应，带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核进攻本章主要涉及：O、N、C原子上的烃化反应常见的被烃化物：1）羟基类化合物(-OH)(醇ROH、酚ArOH类)：烃化反应发生在羟基氧原子上2）胺(氨)类化合物(NH3或-NH2类)：烃化反应发生在胺基氮原子上3）活性亚甲基类化合物(-CH2-类)类、芳烃类化合物(Ar-H类)：烃化反应发生在碳原子上在催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取代反应；芳环被芳基游离基进攻等2.1.1醇的O－烃化(醇的醚化)烃化反应的影响因素：被烃化物的结构；烃化剂的结构及其离去基团；溶剂；催化剂；温度...烃化剂的选择：烃化剂种类繁多，在药物及其中间体合成上选烃化剂时则考虑：反应的难易，制备的繁简，成本的高低，毒性的大小，副产物的多少，适宜的溶剂，催化剂等常用的烃化剂：卤代烃、硫酸酯最常用芳磺酸酯、醇类、醚类、烯烃类、甲醛、甲酸、重氮甲烷等2.1氧原子上的烃化反应(醚化反应、醚的制备法)醇的O原子烃化制得醚，简单醚用醇脱水制备；混合醚的制备法有多种：2.1.1.1卤代烃作烃化剂醇在碱存在下与卤代烃反应是目前制备混合醚的最佳方法。该法是1850年Williamson发现的。也称Williamson合成法ROH+BbaseRO+BHR'X+RO+XR'OR该亲核反应可以是单分子，也可是双分子反应，取决于卤代烃的结构一般情况：伯卤代烃发生双分子亲核取代反应RO+R'CH2XCR'HHXROROCH2R'+XV＝K[R'CH2X]反应速度V：与反应物摩尔浓度乘积成正比K的大小：与卤代烃中烷基R'的结构及卤素X的性质有关伯卤代烃－CH2X仲卤代烃－CHX－叔卤代烃＝CX－SN1一般地：R相同时：活性RIRBrRClRFC-X键间极化度大，反应速度快V＝K[RO][R'CH2X]SN1SN2SN2醇(ROH)活性弱,不易与卤代烃反应，常使用强碱：Na、NaH、NaOH、KOH...使之生成RO离子常所用溶剂：可用参加反应的醇、或将醇盐悬浮在醚类(乙醚、THF、乙二醇二甲醚...)或在芳烃(苯、甲苯...)或极性非质子溶剂(DMSO、DMF、HMPT...)或在液胺中质子溶剂有利于卤代烃的解离，但能与RO发生溶剂化作用，明显降低RO的亲核活性极性非质子溶剂中，醇盐的亲核性增加，对反应产生有利影响。如果所用卤代烃活性不够强，可加入适量的KI，使卤代烃中卤素被置换成碘，可有利于加速烃化反应MeONa+ClCH2COOMeMeOH/pH8-964-66o,3hMeOCH2COOMe88.4%如何制备醇钠？甲醇活性低要制成Na盐为什么要控制pH8-9?为什么该反应体系中不能含水?+ClCH2CH2NMe2HClNaOH/xylPhCHOHPhCH2CH2NMe2PhCHOPh苯海拉明(Diphenyhydramine)抗组胺药由于苯基的吸电子效应，是羟基中氢原子活性增加，用碱NaOH即可ROHEtOTl/PhHROTlR'X/CH3CNROR'COOEtOHHHHOCOOEtEtOTlCOOEtOTlHHTlOCOOEtR'X/CH3CNCOOEtOR'HHR'OCOOEt90%60o,20hR'=Me-,n-C6H13-改进Williamson合成，用醇铊与卤代烃在MeCN中反应，可以得到高产率的醚化产品一些光学活性醇，用强碱金属Na酯醇钠，在与卤代烃反应，产物复杂，但如果用稍弱的碱NaH，则可得立体专一产品MeI/NaH/THFMeOHcis-50o,1hMeOCH3(100%)cis-MeOCH3无MeOHtran-tran-(100%)MeOCH3MeI/NaH/THF50o,1htran-cis-MeOCH3无糖化学中，常用AgO(BaO)/MeI对糖羟基进行甲醚化，现在常采用MeI与MeSOCH2Na/DMSO进行甲醚化卤代醇在碱性条件下发生分子内Williamson反应，为制备环状醚类化合物的一种重要方法。XHO碱XOO+XOHX碱OOHXO碱为什么Williamson合成法不能用叔卤代烃作烃化剂？叔卤代烃常为SN1历程,Williamson合成法使用强碱，易于发生消除反应Dimethylaminopyridine但选择或中性条件，卤代烃可以单分子亲核取代反应(SN1)机理溶剂化，可得好的结果：RX慢R++XR++R'OH快ROHR'快ROR'H++V＝k[RX]反应速度仅与RX的摩尔有关OOHHOHOHOOCH3OOCPh3HOHOHOOCH3Ph3CCl/Et2O/DMAP/DMFr.t12h88%Ph3C+Cl期末考试题为什么Williamson合成法不能应用于二叔丁醚的制备？Me3COK为强碱，位阻大，不能对Me3COCl进行SN2进攻，而是发生E2消除反应；此外，二叔丁醚极易被酸催化裂解，所以难以用Williamson合成法制备但用催化剂使之发生SN1反应，则易于获得高产率产品：t-BuClSbF5/SO2ClF-70ot-But-BuOH/i-Pr2NEt-80o-0ot-BuOBu-t100%t-Bu+t-BuOHi-Pr2NEt(t-Bu)2OHt-BuOBu-ti-Pr2NEt+H结构式？起什么作用？Koenigs-Knorr法：在Ag(I)或Hg(II)盐的帮助下，卤代糖进行中性醇解经典合成法!!!OOHHOHOH2NOHAg2CO3/CaSO4/MeOHr.t16hAc2OOOAcAcOAcOAcHNOAc脱保护/氯化OOAcAcOAcOAcHNClOOAcAcOAcOAcHNOMeNH3/MeOH20o,5hOOHHOHOAcHNOMe起什么作用?书上错CHCl3+3RONaCH(OR)3原酸酯CCl3NO2+4RONaC(OR)4四烷氧基甲烷多卤化物与醇钠反应，得到多醚化产物：选择性脱保护!考试题ClNO2EtOH/NaOHOEtNO2(95.6%)转化率70%2.1.1.2芳磺酸酯作烃化剂芳磺酸酯的应用比硫酸酯(有毒)广，且OTs是很好的离去基团。OHOHOHMe2CO/HClOHOOMeMeC18H37OTs/KOH/Tol110o,3hOC18H37OOMeMeEtOH/HClOC18H37OHOH2h考试题2.1.1.3环氧乙烷作烃化剂环氧乙烷属于小环，活性大可在氧原子引入羟乙基，也称羟乙基化反应此反应可用酸或碱催化，反应条件温和，速度快。酸催化为单分子亲核取代反应碱催化为双分子亲核取代反应R'ORCHCH2ORCHCH2OOR'RCHCH2OR'OR'OHRCHCH2OR'OH碱催化：由于位阻原因，RO－进攻环氧乙烷取代基较少的碳原子ORHHHHORHHHHNuORHHHHNuRCHCH2OHNu过渡态时C－O断裂多ORHHHHNuaNu过渡态时C－O断裂少RCHCH2NuOH位阻小b酸催化：MeOH++PhOH2SO42hCH2OHPhOMe*CH2OMePhOH*90%10%CH3ONa2h+CH2OHPhOMe*CH2OMePhOH*25%75%2.1.1.4烯烃作烃化剂/KOH/H2OOOHOOHOHCH2OCOC17H33OHm(OH2CH2C)OO(CH2CH2O)nHO(CH2CH2O)pHCH2OCOC17H33m,n,p=2075.5%由于产物中含羟基，如果环氧乙烷过量，就可形成聚醚，故甲醇必须过量醇在碱性条件下对烯的加成：碱CH3OHCH3OH2CCHCNCH3OCH2CHCNCH3OHCH3OCH2CH2CN+CH3OMe2CCHMe+CH3OHH2SO4-H2OMe2CCH2MeOMeMe2CCH2MeH+CH3OHMe2CCH2MeOHCH3H+醇在酸性条件下对烯的加成：2.1.1.5其它烃化剂三氟甲磺酸酯CF3SO2OR及氟硼酸羊盐R3OBF4是强活性烃化剂。可醚化有位阻的醇CHOHPhEtR(+)CHOEtPhEtR(+)65%Et3OBF4/i-Pr2NEt/CH2Cl2r.t7daysWilliamson合成法易发生消旋化而此法则可避免消旋