第六章神经元的变性与再生

1第六章神经元的变性与再生DegenerationandRegenerationofNeurons2掌握要点：1.概念：Waller变性、逆向变性、支持侧支、跨突触效应、正向跨神经元变性、逆向跨神经元变性、正向跨神经元萎缩、逆向跨神经元萎缩2.神经元对轴突再生的调节3.影响中枢神经系统和周围神经系统神经纤维再生的因素3第一节神经元的变性Degenerationofneuron1850年，Waller发现神经元的变性和再生现象。可再生：周围神经组织的神经纤维不可再生：周围神经组织的神经元中枢神经内的神经元胞体和纤维4一、变性(degeneration)的概念：变性是神经元的死亡性变化。这是一种退行性改变。变性的形式：凋亡(apoptosis)：生理性死亡坏死(necrosis)：病理性死亡5细胞凋亡和细胞坏死的区别区别点细胞凋亡细胞坏死起因生理或病理性病理性变化或剧烈损伤范围单个散在细胞大片组织或成群细胞细胞膜保持完整，一直到形成凋亡小体破损染色质凝聚在核膜下呈半月状呈絮状细胞器无明显变化肿胀、内质网崩解细胞体积固缩变小肿胀变大凋亡小体有，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬无，细胞自溶，残余碎片被巨噬细胞吞噬基因组DNA有控降解，电泳图谱呈梯状随机降解，电泳图谱呈涂抹状蛋白质合成有无调节过程受基因调控被动进行炎症反应无，不释放细胞内容物有，释放内容物6Anoverviewofneuronaldegeneration7Imagesofcorticalneurons.neurofibrillarytangles(top),normalneurons(bottom)8二、损伤的分类(一)神经元的损伤神经元的胞体受到严重伤害时，会迅速导致整个神经元死亡。9(二)轴突的损伤：导致神经元胞体发生退化和变性↑(损伤部位)轴突的损伤→轴突中断↓导致神经元的靶组织去神经支配神经元胞体对损伤的反应：(1)胞体的形态学变化：尼氏体溶解或消失，胞体肿胀，胞核移位到细胞的边缘。线粒体肿胀，高尔基体崩解分散，大量游离核糖体散在分布在胞体周边。(2)胞体的生物化学改变：RNA、蛋白质和酶的含量增加。10Axon(Nissl)Reaction-chromatolysis12中央Nissl小体溶解，神经细胞肿胀，胞核偏位，大量游离核糖体见于细胞周边部13⑴Waller变性(antegradeDegeneration)周围神经纤维的轴突损伤后，由损伤部位向终末方向进行的顺行性变性叫Waller变性。14Waller变性模式图（采自Escourolle）损伤轴突的形态学变化：线粒体在轴突断端和郎飞结处堆积；轴突肿胀，线粒体、神经丝和微管等细胞器均发生分解；轴突外形呈串珠状改变；轴突断裂成碎片，被吞噬清除。1516OvoidformationinWallerianDeneration髓鞘的损伤：郎飞结两端的髓鞘发生收缩，郎飞结间隙增宽；髓鞘不规则梭形肿胀，在缩窄处断裂，解体为卵圆形或球形的颗粒；髓磷脂被分解为脂滴，被吞噬细胞清除。171819MyelinovoidsMacrophagecontainsmyelindebris,adjacenttonormalaxonswiththick&thinmyelin20⑵逆向变性(RetrogradeDegeneration)外周神经纤维的轴突损伤可导致与之连接的神经元胞体萎缩，损伤严重将导致神经元的死亡。该现象叫逆向变性。对神经元损伤的程度取决于轴突损伤的位置、损伤的性质等。21支持侧支（SustainingCollateral）如果神经元除被切除的轴突外，尚有完好的未受损伤的轴突侧支投射(collateralprojection)，即使当受损轴突的细胞质大部分都丧失了，神经元也并不出现严重的逆行性变性。这种由于存在侧支投射，在轴突损伤后使神经元存活的现象叫做支持侧支。2223三、神经元变性引起其它神经元(靶组织)的变化(一)跨神经元变性(Transneuronaldegeneration)跨突触效应(trans-synapticeffect)失去正常传入神经(input)或靶组织(target)的神经元发生萎缩或死亡的现象。241.正向跨神经元变性(Orthogradetransneuronaldegeneration)失去传入神经支配而引起神经细胞死亡的现象称为正向跨神经元变性。252.逆向跨神经元变性(Retrogradetransneuronaldegeneration)由于丧失神经元支配的靶组织而使该神经元发生逆向变性或死亡。2627(二)跨神经元萎缩(Transneuronalatrophy)1.正向跨神经元萎缩(Orthogradetransneuronalatrophy)由于丧失了传入神经纤维而使神经元发生萎缩。在幼年动物发育早期，去神经支配往往导致神经元的死亡。282.逆向跨神经元萎缩(Retrogradetransneuronalatrophy)神经元由于丧失了它的靶组织而出现的萎缩现象。染色质溶解(chromatolysis)或逆向细胞反应(retrogradecellresponse)：在损伤的早期，神经元表现为尼氏体分散，细胞核呈离心圆状，神经元胞体增大。29ChromatolyticfrogmotoneuronB-normalC-F6-45dayspostaxotomyC-notenucleus&nucleolusD-NissldispersedE-centralclearingofNisslPeripheralNisslremainsatarrowF-nuclearcap(arrow)G-Nisslbecomingconfluent3031第二节神经元的再生Regenerationofneurons一、再生(regeneration)的概念主要是指神经突起，特别是轴突的再生。包括受损伤的神经元轴突生长，并与变性前的靶组织重新建立连接形成突触结构，恢复生理功能。32损伤（不严重未导致胞体完全变性）10h再生性变化（近侧端形成生长锥）24h多条新芽沿着残留的神经管膜生长Schwann细胞在管内增殖，形成Büngner带新芽生长，直至与原靶组织恢复突触性联系二、再生的过程33神经纤维再生模示图34切断的神经纤维能产生数十条新芽，这些新芽进入不同的远侧端神经内。35三、再生物质的胞体合成与轴浆转运(一)即早反应基因与胞体蛋白质合成即早反应基因(IEGs,immediateearly-genes)，又叫第三信使，存在于神经元胞核内的c-fos、c-jun等，它们可在受到各种刺激和损伤后30-60min内被激活；它们所表达的Fos和Jun能结合靶蛋白基因中启动子的相应位点，触发靶蛋白的基因表达，导致新的蛋白质合成和结构功能的长时程变化。36即早反应基因c-fos、c-jun37(二)再生过程中的轴浆转运轴突受损：损伤近心端：髓鞘回缩，轴浆中转运的细胞器积累远端：Waller变性，轴突终末溃变中断的轴浆转运会随轴突再生而很快重现，说明再生的轴突已具有轴浆转运的功能。损伤后胞体增加了轴突再生必需的结构和功能蛋白的合成，并加速其轴浆转运。38(三)再生过程中的细胞骨架蛋白和细胞骨架细胞骨架蛋白是适应再生需要的主要结构和功能蛋白。微管、微丝和神经丝在神经再生过程中的表达不尽相同：管蛋白和肌动蛋白的合成速度神经丝蛋白其它与发育和再生有关的蛋白表达增加：GAP-43(growthassociatedprotein);SCG-10(neurotinin)Lap-18(stathmin)39神经元对轴突再生的调节：轴突损伤↓神经元即早基因表达↑→靶基因转录↑↓轴突再生必须的结构和功能蛋白合成↑轴浆转运速度↑↓促进轴突再生40四、胶质细胞在神经再生过程中的双相效应(一)小胶质细胞的防御和毒性效应神经系统在疾病发生的数小时内，小胶质细胞首先被活化，成为早期防御反应的关键性保护因素。41小胶质细胞的防御效应：1.含有细胞毒性酶→消灭微生物、吞噬崩解细胞的残屑2.分泌细胞因子→恢复内环境稳态、促进神经再生3.形成免疫静息性的巨噬细胞网络→监视和调节免疫功能、连接脑-血脑屏障-免疫系统42小胶质细胞的毒性效应：细胞因子具有细胞毒性，可导致过氧化物神经元死亡自由基43(二)轴突髓鞘化与胶质瘢痕形成神经膜细胞和少突胶质细胞轴突髓鞘化形成新生郎飞节Schwanncell：多个细胞依次包绕一根轴突少突胶质细胞：一个细胞包绕多根轴突再生过程中增殖的神经膜细胞（Schwanncell）串联成Büngner带，使外周再生轴突的生长有路可循。44胶质瘢痕形成：损伤后星形胶质细胞最易反应性增生，形成胶质瘢痕，使已迷路的中枢再生轴突难以顺利延伸。45(三)分泌促进和抑制性神经因子星形胶质细胞和神经膜细胞能表达有助于神经再生的促进性神经因子：NGF、BDNF和GDNF等星形胶质细胞和少突胶质细胞分泌抑制神经生长的抑制性神经因子：GIF、NI-35和NI-25046抑制中枢神经系统神经纤维再生的因素周围神经纤维中枢神经纤维髓鞘Schwann氏细胞少突胶质细胞多包一一包多形成Büngner带不形成Büngner带分泌促进性NF:分泌抑制性NF：NGF,BDNF,GDNFGIFNI-35,250基膜有无胶质瘢痕无有47第三节细胞黏附分子和细胞外基质一、细胞黏附分子(celladhesionmolecule,CAM)是指位于细胞表面能黏附同种或异种细胞的分子，随化学结构或构形的不同，使细胞有不同的黏附特性并有明显的组织特异性。48细胞黏附分子的种类：◇钙依赖型黏连素(cadherin)◇整合素(integrin)◇免疫球蛋白超家族◇选凝素(selectin)49细胞黏附分子的作用：1.诱导细胞运动，调控神经系统发育期的细胞迁移、聚集、轴突髓鞘化和靶细胞识别，突触形成。2.成年期细胞构筑和形态的维持。3.参与损伤后的炎症反应、免疫应答。50二、细胞外基质与基膜细胞外基质(ECM)泛指细胞分泌的以基膜或不定形式存在于细胞外空间的分子。细胞外基质的种类：□胶原蛋白(collagens)□糖蛋白(glycoproteins)：层粘蛋白(laminin,LN)纤粘蛋白(fibronectin,FN)□氨基多糖(glycosaminoglycans)□蛋白多糖(proteoglycans)51基膜分为电子密集的基板层和透明层，它由多种蛋白聚合而成，不易被吸收。外周神经受损时基膜的作用：为再生的轴突和神经膜细胞提供一个脚手架，使轴突的生长锥能找到最适的基质黏附信号而定向延伸。中枢神经系统中的基膜分布：室管膜、脑膜、视网膜内界膜和血管外周5253细胞外基质中与神经再生最有关的是:神经膜细胞分泌的层粘蛋白和纤粘蛋白胶原中的Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型胶原蛋白层粘蛋白：神经突起促进因子神经突起生长神经元存活神经膜细胞增生成年脑内缺乏层粘蛋白54第四节生长锥与轴突生长导向一、生长锥的结构和功能生长锥的底部为锥体，其前端为扩展开的扇形幔，幔前端为板状和丝状伪足。由胞浆转运来的微管在幔部散成单根，通常终止在丝状伪足的底部，终端弯曲，它参与生长锥的运动，沿微管全长由小泡分布。板状和丝状伪足中紧邻质膜的内侧是由肌动蛋白聚合的微丝，微丝向幔部及生长锥中心区辐射，并在形态上与微管相接。55growthcone56二、生长锥的前伸运动生长锥的移位分为三步：①伸足：丝状伪足的质膜贴附前方的细胞外基质并决定伸展的方向，伪足中的微丝则决定伸展的长度和数目；②充盈：丝状伪足牵动生长锥幔部前移，微管、小泡等随之推进使幔部充盈成为新的生长锥体；③固结：扩张的生长锥体固结成新的神经突起，其中有微管、小泡和少量的神经丝。5758三、轴突生长导向生长锥一旦贴附细胞外基质就沟通了细胞内外信息传递。因此神经元不仅借生长锥产生运动，生长锥还是神经元的细胞外信息传感器。59轴突生长的引导1.触向性(stereotropism)指轴突倾向于沿着一定的表面生长，是一种机械性影响轴突生长的因素。如沿着培