低促性腺激素性性腺功能减退症

低促性腺激素性性腺功能减退症hypogonadotropichypogonadism(HH)定义•各种原因引起下丘脑-垂体分泌GnRH或卵泡雌激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平降低，进而导致睾丸分泌睾酮减少的一大类疾病。病因•包括先天性和获得性两大类。•先天性疾病包括特发性低促性腺性性腺功能减退症（idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH）等。•获得性的常见病因有炎症、肿瘤、创伤、高泌乳素血症、酗酒等。病理生理•先天性IHH发病机制：各种原因致下丘脑分泌GnRH缺乏，导致垂体分泌LH和FSH减少，引起睾丸产生雄激素和精子的功能损害病理生理•获得性的HH，可能和肿瘤、炎症或外伤直接损伤下丘脑GnRH神经元或垂体FSH/LH神经元有关。慢性系统性疾病、酗酒、进食障碍，可能通过下丘脑Kisspeptin/GPR54系统而影响下丘脑-垂体-睾丸轴的功能。临床表现•青春不发育：阴茎短小，甚至尿道下裂；青春不发育或发育延迟。•睾丸体积小或隐睾：患者的睾丸体积往往为1-2mL，常小于3mL。•体毛缺乏：伴有其他睾酮水平低下的临床表现：前列腺发育不全，阴毛、腋毛和体毛的稀疏或缺失，无胡须生长，宦官样体形，女性体脂分布。乳房发育较少见。•无精子生成：无精子生成，性欲低下，性生活减少或丧失。临床表现•骨质疏松症：长期睾酮水平降低可导致骨质疏松症和血脂、血糖代谢异常。•嗅觉缺失或减退：是Kallmann综合征区别于IHH的鉴别要点。嗅球或嗅束的发育不良，导致嗅觉中枢不能感知嗅觉刺激。但这种嗅觉丧失，主要针对芳香类刺激物。粘膜刺激物（比如氨气），还是能够引发患者鼻黏膜的刺激反应。•面中线畸形:Kallmann综合征患者可伴有其他生长发育的异常：5-10%的患者可伴有口腔畸形（唇裂，高腭弓或其他面中线畸形）或者听力异常。临床表现•镜像运动:部分X染色体遗传Kallmann综合征患者，可有肢体连带运动或单侧肾发育不良。•勃起功能障碍和不育症:如果这些获得性的疾病发生在青春发育之前，患者的主要表现是青春不发育或青春发育延迟。如果疾病发生在成年男性，以勃起功能障碍和不育症为主要表现。•家族史:因为Kallmann综合征是一个基因遗传性疾病，所以需详细询问患者家族史情况，尤其需询问家属中有无性腺功能减退症、不育和嗅觉丧失的临床表现。LHRH兴奋实验检查描述静脉注射LHRH100ug，然后测定血FSH和LH的水平以及升高的幅度结果FSH和LH升高不明显意义基础状态的FSH，LH和睾酮水平都很低，经过1次GnRH兴奋试验，FSH和LH水平不会明显升高。GnRH泵治疗试验检查描述通过GnRH泵（每次5ug，间隔90-120分钟泵入一次），连续7天注射GnRH。结果FSH和LH可能会逐渐升高意义如果FSH和LH的分泌在治疗后恢复到正常，提示病变在下丘脑。如果治疗后的FSH和LH没有反应，提示垂体病变可能性大。诊断标准•先天性IHH•根据临床表现以及FSH/LH和睾酮水平而确诊。目前全球尚无统一的诊断标准。在临床中，对年龄超过18岁尚无青春发育的男性患者，双侧睾丸体积小于3mL，血睾酮水平低于3nmom/L,LH和FSH水平无明显升高（一般均小于3mIU/ml），并且通过病史和其他检查除外其他获得性因素的患者，可诊断为先天性IHH。诊断标准•继发性HH•如果患者存在其他获得性病因，如垂体肿瘤、垂体手术后、高泌乳素血症、酗酒等，可诊断为继发性HH。疾病名体征/症状鉴别检验鉴别体质性青春发育延迟因遗传因素或消瘦，导致男性患者青春发育延迟。不经过治疗，患者会出现迟发的青春发育。这些患者的睾丸会在3ml左右，比典型的先天性IHH患者的睾丸体积略大。GnRH试验或者GnRHa（曲普瑞林）试验可能有助于鉴别诊断。全垂体前叶功能减退症垂体发育不良或垂体瘤术后患者，除了有HH的临床表现，可能还有其他垂体前叶激素受损的表现，如恶心呕吐、怕冷，易感冒等。测定垂体前叶激素水平：甲状腺功能、ACTH和血皮质醇、IGF-1、泌乳素等。高促性腺激素性性腺功能减退症临床表现相似，以睾酮水平降低、勃起功能障碍、不育症为主要表现原发病变在睾丸。FSH和LH水平明显升高，一般FSH＞30mIU/ml，LH＞20mIU/ml。体质性青春期发育延迟（CDP)•患者外生殖器表现可能与IHH类似，第二性征缺如。与IHH不同，CDP患者通常不伴有嗅觉缺失及其他先天异常，隐睾少见。•就诊时性激素和促性腺激素亦低于正常。•但GnRH兴奋时，垂体LH的反应良好，提示下丘脑-垂体-性腺轴发育成熟。•在观察到LH、睾酮或雌激素有自发升高后，甚至给予单次GnRH100ug行激发试验后，大多数患者可在1年左右自发启动青春期的发育，出现第二性征发育迹象。虽然青春期发育时间要明显长于正常，但最终会获得成熟的生殖功能。•除了临床特点和GnRH激发试验有所提示，并没有哪一个实验室检查或试验可以确诊CDP。因此，耐心的观察和随访是CDP最好的诊断方式治疗•雄激素治疗同前治疗•在成年后，如患者有生育要求，可将雄激素替代治疗切换到FSH/LH治疗或GnRH泵治疗。•GnRH泵治疗，是通过持续皮下脉冲式泵入GnRH，模拟生理GnRH分泌的一种治疗方案。GnRH泵每间隔120分钟泵入1次，每次5-20ug。GnRH泵治疗能够恢复垂体分泌FSH和LH的功能，从而刺激睾酮生成和精子成熟。•也可采用FSH和LH（hCG）治疗来促进精子生成和成熟。小结•特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH）和Kallmann综合征是一类以下丘脑分泌GnRH缺乏为特征的疾病。Kallmann综合征患者，伴有嗅觉丧失或减退。•在儿童，IHH以青春不发育或发育延迟为特征性表现。在成年男性，以性欲下降、勃起功能障碍或不育为主要表现。•辅助检查提示LH、FSH和睾酮水平降低，精子数量减少。•对IHH患者，可选睾酮治疗，促进青春发育和男性化表现。如患者有生育要求，可选择FSH/LH（hMG/hhCG）治疗或GnRH泵治疗，以促进睾丸产生雄激素和精子。对获得性HH患者，在选用以上治疗方案同时，需考虑基础病因的治疗。