05_贝伐珠单抗在NSCLC脑转移患者中的应用_杜楠教授

贝伐珠单抗在NSCLC脑转移患者中的应用杜楠解放军总医院第一附属医院肺癌是脑转移最常见的原因，约占脑转移瘤的30-60%。首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移[1]；在治疗过程中约40-55%的患者会出现脑转移[2-3]脑转移患者普遍预后较差，中位生存期3~6个月。1.SorensenJB,etal.JClinOncol.1988;6:1474-1480.2.ChenAM,etal.Cancer.2007;109:1668-1675.3.CeresoliGL,etal.Cancer.2002;95:605-612.NSCLC患者脑转移发生率NSCLC脑转移的治疗选择1.WeissmanDE.JClinOncol.1988;6:543-512.BorgeltB,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.1980;6:1-9.3.PatchellRA,etal.NEnglJMed1990;322:494-500.4.AlexanderE3rd,etal.JNatlCancerInst1995;87:34-40.5.FranciosiV,etal.Cancer1999;85:1599-605.6.BernardoG,etal.CancerInvest2002;20:293-302.7.CortesJ,etal.Oncology2003;64:28-35.治疗选择中位生存时间（MST)支持治疗+糖皮质激素1-2个月1全脑放疗（多发病灶）6个月2手术or立体定向放疗（SRS)（1-3个病灶）9-10个月3,4药物治疗（化疗）6-8个月5,6,7靶向药物（贝伐珠单抗、EGFR-TKI、ALK-TKI）?采用颈动脉注射乳腺癌细胞系，构建裸鼠乳腺癌脑转移瘤模型。通过免疫组化和ELISA技术，检测脑转移瘤及正常脑组织的MVD、VEGF表达情况。1.Clinical&ExperimentalMetastasis21:107–118,2004与正常脑组织相比，脑转移瘤组织的MVD及VEGF表达明显增加。临床前证据:VEGF表达促进乳腺癌脑转移瘤的生长1贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC临床获益显著贝伐珠单抗VEGF受体VEGFVEGF与其受体相互作用是血管生成的关键调节因素。贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤。在晚期NSCLC中，关键临床研如ECOG4599、AVAIL、SAIL、BEYOND等证实，贝伐珠单抗一线联合化疗可显著改善ORR、PFS及OS。针对NSCLC脑转移，贝伐珠单抗是否同样能带来临床获益？贝伐珠单抗应用NSCLC脑转移的安全性：PASSPORT研究主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率次要终点指标：所有病人中AE发生率，一线治疗的OS•伴脑转移的非鳞癌NSCLC•PS0-1•允许同时非甾体抗炎、抗凝、抗血小板、抗癫痫治疗•(N=115)研究者决定一线/二线治疗(化疗或厄洛替尼)＋Bev15mg/kgq3w贝伐珠单抗15mg/kgd1,q3wPD放疗4周手术3月*SrivastavaG,etal.JTO,2009,4(3):333.Socinskietal.JCO2009,27:5255-5261.80%患者接受了WBRT多数患者同时应用了类固醇、抗癫痫或抗凝对症治疗PASSPORT：患者基线状态78.3%患者为多发性脑转移灶76例患者接受了一线治疗（66例接受了卡铂为基础的化疗）39例患着接受了二线治疗（22例接受了培美曲塞治疗，9例接受了厄洛替尼治疗）总生存6.3月，平均使用贝伐珠单抗5个周期无≥2级脑出血发生贝伐相关的不良事件中，2例出现5度AE事件（肺出血）26例患者因副反应中止治疗（24.5%），37例患者因PD中止治疗（34.9%）PASSPORT研究结论结论：化疗或者厄洛替尼的基础上添加贝伐珠单抗用于治疗NSCLC脑转移患者安全，脑出血发生率低Socinskietal.JCO2009,27:5255-5261.CNS出血率(%)数据组入组病人数CNS转移病人数贝伐珠单抗组对照组A:13个随机对照研究8,443贝伐组:n=91非贝伐组:n=963.29（3个4级）1.04（1个5级）B:2个开放性研究(ATHENA和SAiL)4,382贝伐组:n=3210.93（2个1级，1个3级）–C:2个入组经治CNS转移患者的前瞻性研究845贝伐组:n=1310.80（1个2级）–贝伐珠单抗治疗并未增加脑转移患者2级以上脑出血发生率——回顾性Meta分析BesseB,etal.ClinCancerRes,2010,16(1):269-78脑转移患者接受贝伐治疗后脑出血非常罕见——基于在多种肿瘤中超过13000名患者应用下的数据多种肿瘤中超过13000患者543名患者有脑转移543名患者中只有7人发生脑出血（1.3％）BesseB,etal.ClinCancerRes,2010,16(1):269-78贝伐珠单抗治疗脑转移的疗效观察研究应用模式患者RR/DCRPFSOS2013ESMO0809ZustovichF,etal.Bev7.5/15mg/kgd1DDP75mg/m2d1GEM1250mg/m2d1,8q21dx6周期Bev维持至进展泛肿瘤一线治疗其中肺腺癌13例10例可评价RR：60%DCR：100%14月15月2013ASCO8059BesseB,etal.一线：Bev15mg/kgq3w,一线≤6周期;C:卡铂AUC6q3w;紫杉醇200mg/m2q3w二线：Bev15mg/kgq3w厄洛替尼150mg/d无症状脑转移无法接受针对脑转移病灶的手术或放射手术治疗一线67例二线24例RR：一线62.7%二线12.5%颅内RR：一线61.2%二线：20.8%一线：6.7月二线：6.3月-贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗无症状初治脑转移的非鳞癌NSCLC的II期研究BRAIN(ML21823)BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.BesseB,etal.2013ASCOAbstract8059.BRAIN：研究设计晚期癌症患者最多56%出现脑转移，基于安全性数据，脑转移不再是贝伐珠单抗的禁忌症主要终点：6个月PFS次要终点：RR、OS、安全性如BCP组出现3例脑出血或BE组出现2例脑出血时研究即中止•贝伐珠单抗15mg/kgq3w直至进展/不可接受的毒性•卡铂AUC6q3w6周期•紫杉醇200mg/m2q3w6周期•贝伐珠单抗15mg/kgq3w直至进展/不可接受的毒性•厄洛替尼150mg/d直至进展/不可接受的毒性一线(n=67)二线(n=24)BCPBEBesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.•IV期非鳞癌NSCLC•PS0-1•既往未接受任何治疗•无症状的脑转移•不适合手术/放疗手术•无咯血史•未经过抗凝治疗•病理无鳞状细胞成分混杂BRAIN:研究结果一线B+CP临床结果(95%CI)二线B+E16.3中位随访时间(月)11.856.5(43.8–67.4)6个月时的PFS(%)58.0(36.0–74.8)6.7(5.7–7.1)中位PFS(月)6.3(2.5–8.4)16.0(12.0–21.0)中位OS(月)12.0(8.9–20.2)62.7(50.0–74.2)ORR(%)12.5(2.7–32.4)61.2(48.5–72.9)ORR(%)颅内脑转移20.8(7.1–42.2)64.2(51.5–75.5)颅外病灶12.5(2.7–32.4)20.9疾病进展n,(%)颅内脑转移16.050.7颅外病灶54.2BesseB,etal.2013ASCOAbstract8059.贝伐珠单抗联合一线化疗或联合二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞NSCLC患者疗效良好，安全性可接受BRAIN：不良事件BesseB,etal.2012ESMOAbstract1299P.发生率(%)BCP(n=67)BE(n=24)贝伐珠单抗相关不良事件(3级)颅内出血1.50.0出血(其他)0.04.2高血压3.08.3蛋白尿4.58.3血栓事件(动脉)1.54.2血栓事件(静脉)10.44.2脓肿/瘘1.50.0伤口愈合并发症1.50.0厄洛替尼治疗相关(1/2级)皮疹-79.2腹泻-62.5厄洛替尼没有发生3级的不良事件贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗相比对晚期NSCLC脑转移发生率的影响研究设计•2009.1～2010.12就诊的初治或复发NSCLC•ⅢB～Ⅳ期非鳞癌•病理或细胞学确诊•PS评分0～2•无脑转移•N=159吉西他滨(1000mg/m2)+卡铂(AUC5~7)+贝伐珠单抗15mg/kgd1，q3wx6cycle2吉西他滨(1000mg/m2)+卡铂(AUC5~7)d1，q3wx6cycleR主要终点：脑转移累积发生率次要终点：总生存(OS))、安全性、VEGF和CA9表达贝伐珠单抗维持吉西他滨维持N=110N=49基线特征BV+CT(N=110)CTalone(N=49)P年龄0.178Median(range)63(39-77)62(37-76)性别0.946Male/Female59(53.64)/51(46.36)26(53.06)/23(46.94)ECOGPS0.824*0~1108(98.18)48(97.96)22(1.82)1(2.04)既往治疗0.969Yes/No25(22.73)/85(77.27)11(22.45)/38(77.55)VEGF表达阳性56(50.91)25(51.02)0.923阴性52(47.27)24(48.98)CA9浓度100pg/ml29(26.3)13(26.5)0.982100pg/ml81(73.6)36(73.4)研究结果：脑转移累积发生率中位随访20.7个月(18.5～22.9)，截止至2012.12.31日BEV+CT组与单纯CT组均有15例发生脑转移（14%vs.31%）脑转移累积发生率BEV+CT组(%)CT组(%)6个月16.712个月7.518.824个月1431研究结果：脑转移累积发生率BEV+CT组脑转移累积发生率为14%,CT组脑转移累积发生率为31%，P0.01研究结果：OSBEV+CT组中位OS19.9个月;CT组中位OS15.7个月(P=0.001)两组患者OS比较研究结果：VEGF与疗效相关性VEGF阳性表达的患者中，BEV+CT组与CT组相比，降低脑转移发生风险（P=0.003），延长OS(P=0.007)。VEGF阴性表达的患者中，BEV+CT组与CT组的脑转移累积发生率（P=0.669）和OS无明显差异(P=0.057)VEGF表达阳性患者中，两组脑转移累计发生率VEGF表达阳性患者中，两组OS比较研究结果：CA9浓度变化ELISA方法检测患者基线及6个周期后血清CA9浓度，治疗前血清CA9100pg/ml为高表达,100pg/ml为低表达.BEV＋CT组高表达患者，治疗前后血清CA9平均浓度下降明显（P＝0.021）基线VA9浓度治疗后CA9浓度P值BEV＋CT组CA9高表达155.84pg/ml74.21pg/mlP0.05VA9低表达51.83pg/ml41.18pg/mlP0.05CT组CA9高表达154.88pg/ml154.88pg/mlP0.05VA9低表达55.87pg/ml49.10pg/mlP0.05研究结果：CA9与疗效CA9高表达患者中，BEV＋CT组与CT组相比，脑转移发生风险明显减低(P=0.021)CA9低表达患者中，BEV＋CT组与CT组相比，脑转移发生风险无明显差异(P=0.108)CA高表达组，两组脑转移累计发生率CA低表达组，两组脑转移累计发生率研究结果：脑转移发生风险的相关因素分析因素单因素分析多因素分析HRPHRP治疗方案(BEV+CTvs.C