_4TE四环素类及氯霉素类抗生素

第四十二章四环素类及氯霉素类药理教研室吴尚魁授课要点1.四环素类药物首选治疗哪些病？2.四环素体内过程的特点是什么？3.四环素和氯霉素主要不良反应？4.多西环素、米诺环素的特点5.二重感染四环素类和氯霉素类抗生素抗菌谱极广，对G+、G-菌，立克次体，衣原体，螺旋体均有作用，故称为广谱抗生素。第一节四环素类一、概述四环素类抗生素分为天然的和半合成两大类1.天然四环素：金霉素（1948年用于临床）土霉素（1950年用于临床）四环素（1953年用于临床）2.半合成四环素：多西环素（强力霉素）米诺环素（二甲氨四环素）美他环素（甲烯土霉素）天然四环素：抗菌谱广，可口服应用，方便。但由于细菌对四环素类耐药现象严重，对大多数常见致病菌所致感染疗效明显降低，金霉素现仅限于外用土霉素已基本不用四环素用于某些感染性疾病半合成四环素：多西环素、米诺环素、美他环素抗菌谱广抗菌活性较强耐药菌株较少服药次数少不良反应较轻二、抗菌作用1.抗菌谱广（1）对G+菌作用不及青霉素和头孢菌素（2）对G-菌作用不及氨基糖苷类和氯霉素（3）对支原体、衣原体、立克次体、某些螺旋体作用强。（5）对结核杆菌、绿脓杆菌、病毒、真菌无效2.抗菌机理（快效抑菌剂）（1）作用于细菌核蛋白体30S亚基（2）另外，可引起细胞膜通透性增加，使细胞内重要成分外漏，达到抑菌作用。三、耐药性（1）耐药性逐年增加，耐药菌株逐渐增多。天然四环素类之间存在交叉抗药性，但是半合成四环素与天然四环素类之间无交叉耐药性。（2）耐药性产生原因1）细菌细胞膜对四环素摄入量减少或泵出增加2）细菌产生核糖体保护蛋白3）细菌外膜膜孔改变，影响药无物进入4）细菌产生灭活酶四环素一、体内过程1.口服（1）口服易吸收，但吸收不完全。（2）影响口服吸收因素:食物或药物中多价阳离子：Ca2+,Mg2+,Al3+,Fe2+与四环素类抗生素形成络合物，排出体外，影响吸收。如合用，服药间隔3小时。2.分布：吸收后分布比较广泛。（1）可沉积在骨和牙组织中（可能与Ca2+络合有关），注意不良反应发生。（2）胆汁中浓度较高：可在肝中浓缩排入胆汁，形成肝肠循环，胆汁药物浓度为血药浓度10—20倍，可用于胆道感染。3.排泄:（1）部分以原形由尿排泄，故尿中浓度高，可治疗泌尿系统感染。（2）由于肝肠循环，部分可从肠道排泄。二、临床应用因耐药菌日益增多和不良反应，四环素一般不作为首选。四、不良反应1.胃肠道反应2.二重感染正常人口腔、鼻咽、肠道等寄生着多种微生物，因菌群之间维持平衡共生状态，长期应用广谱抗生素，敏感菌受到抑制，不敏感细菌乘机大量繁殖；外来细菌也可乘虚而入，形成新的感染，又称菌群失调症。（2）常见的二重感染真菌病：以白色念珠菌多见，表现为鹅口疮，肠炎。可用抗真菌药物治疗。假膜性肠炎：病情严重，有死亡危险。这是由于耐四环素的难辩梭菌产生强烈外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致失水或休克等症状。应立即停药，并口服万古霉素，复合维生素等。（3）注意多发生在老幼、体弱患者；抵抗力下降者；应用肾上腺皮质激素者；有以上情况者应注意。3.对骨、牙生长的影响四环素能与新形成的骨、牙中沉积的钙结合，形成稳定的黄色络合物（1）引起牙齿发黄（四环素牙），牙釉质发育不全。八岁以前儿童不用。（2）影响胎儿发育4.其它（1）肝肾毒性：长期大剂量应用可造成严重肝损害，肾功能不全者更易发生。对肾脏有一定毒性。（2）过敏反应：皮疹、药热、荨麻疹等。多西环素（doxycycline)1.抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强（2-10倍），对四环素、土霉素耐药的金葡菌有效。2.口服吸收快而完全，不要和多价阳离子药物合用。血浆半衰期为12-—22小时。3.药物可经胆汁排入肠道而又被吸收形成肝肠循环。大部分以结合或络合的无活性代谢物随粪便排出，故对肠道菌群无影响。4.临床应用：是四环素类中的首选药5.不良反应：常见消化道反应。米诺环素(minocycline)1.抗菌谱与四环素相似，抗菌作用为四环素类中最强者。对耐四环素和耐青霉素类、半合成青霉素类的金葡菌、链球菌、大肠杆菌有效。2.口服吸收完全，不受食物的影响。体内分布广，脑脊液浓度较高。3.主要用于：（1）酒糟鼻、座疮和沙眼衣原体引起的性传播疾病。（2）其他敏感菌引起的感染4.不良反应与四环素相似。可引起前庭反应。第二节氯霉素（chloramphenicol）氯霉素是高效、广谱抗生素。分子中有一个游离的氯而得名。1948年合成，1949年用于临床。一、抗菌作用1.抗菌谱广：（1）对G+菌，G-菌均有抑制作用，对G-菌作用比对G+菌强，尤其对伤寒杆菌。（2）对立克次体、肺炎衣原体、螺旋体等也敏感。2.抗菌机制：抑制蛋白质合成可与核蛋白体50S亚基结合，抑制酞酰基转移酶，影响酞链延长，抑制蛋白质合成。不和大环内酯类、林可霉素类合用？二、体内过程1.口服吸收快，有效血药浓度可维持6—8小时。2.脑脊液浓度高，可用于敏感菌引起的脑膜炎。三、临床应用：1.伤寒、副伤寒一般不做为首选首选：第三代氟喹诺酮类第三代头孢菌素疗效好，但价格昂贵。2.立克次体感染引起的斑疹伤寒3.敏感菌引起的脑膜炎和严重感染。4.敏感菌引起的眼内炎症。四、不良反应1.抑制骨髓造血机能：这是由于人体骨髓细胞核蛋白体与细菌同属70S（1）可逆性抑制这一反应与剂量和疗程有关，立即发现，立即停药可恢复。（2）不可逆抑制：再生障碍性贫血。少见，死亡率高。与剂量和疗程无关。严格掌握适应症，经常查血。2.灰婴综合征表现：腹胀、呕吐、进行性苍白、微循环障碍、呼吸浅表等。因苍白和循环障碍突出，故称为灰婴综合征。原因：因新生儿和早产儿肝功能发育不全，同时肾排泄能力差，使血药浓度过高引起。注意：新生儿和早产儿不宜用。3.其它：二重感染，消化道反应等。小结四环素氯霉素抗菌谱广谱广谱抗菌机制与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体30S亚基结合50S亚基结合分布沉积骨和牙组织，脑脊液浓度高脑脊液浓度低。代谢很少代谢。葡萄糖醛酸结合应用一般不首选严重感染不良反应二重感染，再障四环素牙灰婴综合征