免疫功能受损患者肺炎病原学特点和抗感染策略

免疫受损宿主肺部感染的病原学特点及抗感染策略中日友好医院呼吸与危重症医学科二部李丽娟免疫受损宿主immunocompromisedhost．ICH肿瘤:发病率升高与治疗进步自身免疫性和其他免疫相关性疾病器官移植突破和发展HIV／AIDS流行——感染是影响ICH病程和预后的最重要因素，肺是感染的主要靶器官。宿主免疫功能感染病原菌抗菌药物临床常见的免疫损害1、各种原因引起的粒细胞减少或缺乏；（1）、白细胞减少症（leukopenia）：外周血液白细胞计数低于4000/mm3（2）、粒细胞减少症（neutropenia）：中性粒细胞计数低于2000/mm3（3）、粒细胞缺乏症（agranulocytosis）：中性粒细胞计数低于500/mm3患者发生感染的危险性与粒细胞的数量、减少的时间和速率有关。临床常见的免疫损害2.接受免疫抑制治疗者；3.器官移植后；4.自身免疫性疾病；5.放、化疗；6.有较严重的基础疾病，如糖尿病、肝硬化等；7.长期糖皮质激素应用者；8.AIDS。免疫缺陷类型和常见病原菌免疫缺陷类型诊断肺部病原体常见疾病体液免疫缺陷IgG500mg/dl肺炎链球菌、流感嗜血杆菌CVID、MM、CLL中性粒细胞减少Neutrophils2000cell/cumm金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、曲霉菌急性白血病、化疗诱导的中性粒细胞减少、再生障碍性贫血、骨髓或干细胞移植术后T细胞免疫缺陷CD4500cells/cummCMV、PCP、TB、隐球菌、荚膜组织胞浆菌、嗜肺军团菌、奴卡菌HIV、淋巴瘤、实体器官移植术后粒细胞减少与感染病原种类感染方式易感性革兰阴性菌、革兰阳性菌、念珠菌属来源于食物或呼吸道或者血源性来源于皮肤、中心导管、假肢所有患者，尤其合并严重黏膜损害的患者所有患者肺炎链球菌、肺炎支原体、军团菌人与人之间的传染，环境污染所有患者曲霉菌吸入真菌孢子粒细胞减少10d,异体的外周血造血干细胞移植，或者高剂量的激素应用，导管暴露PCP不清，潜伏感染激活，人与人之间传播粒细胞减少10d，细胞免疫缺陷CMV，带状疱疹潜伏感染激活细胞免疫缺陷，如HIV或者异体的外周血造血干细胞移植呼吸道病毒人与人之间传播不清淋巴细胞减少与感染长期糖皮质激素应用患者定义非HIV免疫低下患者结核感染：大于等于15mg，大于4周；参考文献：DeniseRossatoSilvaetal.Clinicalcharacteristicsandevolutionofnon-HIV-infectedimmunocompromisedpatientswithanin-hospitaldiagnosisoftuberculosis.JBrasPneumol.2010;36(4):475-484长期糖皮质激素应用患者定义非HIV免疫低下患者PCP感染大于20mg，大于30d参考文献：DiamantisP.Kofteridisetal.Predisposingfactors,clinicalcharacteristicsandoutcomeofPneumonocystisjiroveciipneumoniainHIV-negativepatients.JInfectChemother2014;20:412-416.长期糖皮质激素应用患者定义非HIV免疫低下患者PCP感染大于15mg强的松，大于3月参考文献：P.Fillâtre.Pneumocystosisinnon-HIV-infectedimmunocompromisedpatients.LaRevuedemédecineinterne长期糖皮质激素应用患者定义免疫低下患者病毒感染大于等于10mg强的松，大于等于3周Stuck在meta分析中指出每日口服糖皮质激素低于10mg或者大于700mg，感染风险不会增加；应用糖皮质激素5d或者间歇应用不会影响患者的免疫功能且合并感染的风险小于长时间或持续应用糖皮质激素的患者。参考文献.S.Jouneau,J.-S.Poineuf,S.Minjolle，Whichpatientsshouldbetestedforvirusesonbronchoalveolarlavagefluid?.EurJClinMicrobiolInfectDis2013;32:671–677.长期糖皮质激素应用患者肺炎病原学例数死亡率细菌4/10（40%）MSSA2MRSA3肠球菌1麻疹双球菌1铜绿假单胞菌1军团菌1奴卡菌1真菌6/9（67%）曲霉菌6白色念珠菌2热带念珠菌1病原学例数死亡率复合感染2/3（67%）铜绿+曲霉1大肠+黑曲霉+MRSA1铜绿+嗜麦芽+曲霉1病毒2带状疱疹1甲流1其他2/4（50%）PCP2结核2长期糖皮质激素与感染金黄色葡萄球菌是最常见的细菌感染类型，故在长期糖皮质激素应用者肺部感染患者中，首选抗生素应该覆盖葡萄球菌和革兰氏阴性菌。奴卡菌在COPD长期应用激素患者中亦不少见，Menendez研究指出COPD和糖皮质激素应用是奴卡菌感染的主要风险。参考文献：（1）Agustı´etal.Pulmonaryinfiltratesinpatientsreceivinglong-termglucocorticoidtreatment.Etiology,prognosticfactors,andassociatedinflammatoryresponse.Chest2003,123,488--498.（2）Menendezetal.PulmonaryinfectionwithNocardiaspecies,areportof10casesandreview.TheEuropeanRespiratoryJournal1997,10,1542--1546.长期糖皮质激素与感染Garnacho在一个多中心的前瞻性研究中发现曲霉菌感染的高危因素为住ICU时间超过7天，并且合并糖皮质激素应用（OR3.5）和COPD病史（OR2.9）。Trof研究指出：在非中性粒细胞减少导致的免疫低下患者中，COPD合并糖皮质激素应用或者大量糖皮质激素的应用（每日大于20mg，持续3周）均是侵袭性曲霉菌感染的高危因素。糖皮质激素应用亦为念珠菌和侵袭性念珠菌感染的危险因素。参考文献：1、Garnachoetal.(2005)IsolationofAspergillussppfromtherespiratorytractincriticallyillpatients:riskfactors,clinicalpresentationandoutcome.CriticalCare(London,England),9,191--199.2、Trof,R.J.etal.(2007)Managementofinvasivepulmonaryaspergillosisinnon-neutropeniccriticallyillpatients.IntensiveCareMedicine,33,1694--1703.长期糖皮质激素与真菌感染糖皮质激素可以影响中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的再分布，诱导淋巴细胞调亡；体外试验指出糖皮质激素可以直接刺激烟曲霉菌的生长和降低巨噬细胞的抗真菌作用。感染风险随着糖皮质激素用量的增加而增加；参考文献：1、Philippe,Betal.KillingofAspergillusfumigatusbyalveolarmacrophagesismediatedbyreactiveoxidantintermediates.InfectionandImmunity2003,71,3034--3042.2、Stuck,A.E.,Minder,C.E.andFrey,F.J.Riskofinfectiouscomplicationsinpatientstakingglucocorticoids.ReviewsofInfectiousDiseases1989,69,954--963.长期糖皮质激素应用者糖皮质激素患者患结核的比例高于未应用激素者5倍；Mok研究系统性红斑狼疮和分枝杆菌感染时指出，非结核分枝杆菌更容易感染患病时间较长的高龄的患者和泼尼松龙累计剂量较高的患者；1995年Arend回顾性总结肺孢子菌感染与既往应用免疫抑制药物的关系，发现22%患者有血管炎或者免疫性疾病，92%患者既往应用泼尼松治疗，总体死亡率在35%左右。参考文献：Arend,S.Metal.(1995)PneumocystiscariniipneumoniainpatientswithoutAIDS,1980through1993.Ananalysisof78cases.ArchivesofInternalMedicine,155,2436--2441.Jick,S.Setal.(2006)Glucocorticoiduse,otherassociatedfactors,andtheriskoftuberculosis.Arthritis&Rheumatism,55,19--26.Mok,M.Yetal.(2007)Non-tuberculousmycobaterialinfectioninpatientswithsystemiclupuserythematosis.Rheumatology,46,280--284.HIV感染CD4200/L细菌结核（上肺空洞）CD4200/LPCP隐球菌结核（浸润性，纵隔淋巴结肿大）CD4100/L弓形虫CD450/LCMV结核曲霉菌肺孢子菌组织胞浆菌淋巴细胞减少与病原体的关系血液病骨髓移植术后骨随移植早期（＜1月）:主要为败血症，细菌，IFI中期（1～3月）:CMV肺炎最常见，其次PCP、细菌、其它真菌感染仍有发生后期（＞3月）:CMV,其它病毒，肺部感染仍以细菌性为主，肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等，结核未经化疗：粒细胞白血病容易发生化脓菌感染，而淋巴瘤易罹患结核和真菌感染。接受化疗后相关性大多不复存在。造血干细胞移植术后感染病原学疾病自体移植术后异体移植术后感染--细菌++++--分枝杆菌±+--奴卡菌±+--曲霉菌+++--非曲霉菌属真菌±+--PCP±+--CMV+++--社区获得性呼吸道病毒±+++:10%,+:10%,±:1%-15d+90d+60d+120d0+30dCVC相关性感染G-杆菌念珠菌或曲霉菌单纯疱疹CMV带状疱疹肺孢子虫to12mth特发性肺炎移植后不同时期病原特点感染与时间的关系分为：术后1月内术后2～6月术后6月以上•＞90％与功能正常患者术后感染相同•院内感染或手术切口或吻合部位•根据移植手术选择抗菌药物，许多移植中心在移植后5天常规使用广谱抗菌药物进行预防。病毒（CMV、EBV）、PCP、曲霉菌、分枝杆菌、李斯特菌和寄生虫感染等•患者情况良好：社区流行的感染•病毒感染：乙肝或丙肝、CMV、EBV等•机会感染：卡氏肺囊虫、隐球菌脑膜炎、曲霉、诺卡菌、李斯特菌等。实体器官移植术后肺曲霉病：免疫缺陷密切相关44,24%136,76%免疫缺陷患者非免疫缺陷患者免疫缺陷病例数%发病时外周血中性粒细胞计数0.5×109/L，且持续10天63.33发病前60天内外周血中性粒细胞减少持续≥10天63.33发病时正在接受免疫抑制剂治疗105.56发病前30天内曾经接受免疫抑制剂治疗95.00发病时已持续应用糖皮质激素3周以上105.56骨髓移植术后21.11实体器官移植术后10.56严重创伤或外科大手术后31.67ICH肺部感染的临床特征起病缓急不一：大部分患者起病隐匿，病程较长，少数起病骤急，病情凶险。症状多变：发热是最突出和最重要的临床表现，偶可被激素掩盖或干扰。低氧、呼吸增快可能为早期的线索。症状与体征分离：发热、干咳、呼吸困难明显，但肺部体征不明显。ICH肺部感染的临床特征病情进展快、病情凶险、病死率高感染病原体多，临