他汀在缺血性脑卒中的应用

他汀在缺血性脑卒中的应用延安大学附属医院神经内科三病区高学军提纲中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014—他汀的推荐中国缺血性卒中/TIA二级预防指南2014—他汀的推荐中国脑血管病一级预防指南2015—他汀的推荐中国脑小血管病诊治共识2015——他汀类调脂药物应用中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014近期研究认为，他汀类药物除具有降低低密度脂蛋白胆固醇的作用外，还具有神经保护等作用。一项小样本试验比较脑梗死后停用他汀3d或继续使用他汀治疗的效果，提示急性期短期停用他汀与3个月时死亡或残疾增加相关。接受rt-PA静脉溶栓治疗的患者卒中急性期他汀治疗是否获益？CappellariM,etal.JNeurolSci2011;308(1-2):128-134.入选178例卒中后静脉溶栓患者，其中•63例卒中后24小时内开始他汀治疗•42例卒中前开始卒中后持续他汀治疗•73例未使用他汀评估终点•卒中后3个月的功能预后(mRS0-2或mRS3-6[mRS6=死亡])•卒中后24-72小时的神经功能改善(NIHSS降低≥4分)•卒中后72小时的症状性颅内出血卒中后接受rt-PA溶栓24小时内启动他汀---显著改善24-72小时NIHSS评分8029.7545.602040608024小时内启动他汀未使用他汀NIHSS评分改善NIHSS评分未改善患者百分比（%）（NIHSS降低≥4)P=0.005P=0.066JournaloftheNeurologicalSciences308(2011)128–134（NIHSS降低4)卒中后接受rt-PA溶栓24小时内启动他汀--显著改善3个月mRS患者百分比（%）（mRS2)（mRS2或死亡)P=0.015P=0.006JournaloftheNeurologicalSciences308(2011)128–134*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾rt-PA静脉溶栓24小时内启动他汀治疗---未增加治疗患者的颅内出血风险72h内颅内出血（n=10）72h内无颅内出血(n=168)单变量分析P值多变量分析P值卒中后24小时内启动他汀063（37.5%）0.015NS未使用他汀4（40.0%）69（41.1%）NSCappellariM,etal.JournaloftheNeurologicalSciences308(2011)128–134结论缺血性卒中患者入院后无论是否接受静脉溶栓治疗，均应尽早启动他汀治疗卒中后越早启动他汀治疗，预后越好卒中后早期他汀治疗，不增加静脉溶栓的颅内出血风险他汀治疗与卒中预后研究纳入12,689例2000-2007年间在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154他汀预治疗---生存率提高15%卒中发作前使用他汀类药物（预治疗）与无预治疗相比较，有预治疗患者卒中后第1年死亡风险相对降低15%1.00.90.80.70.60.5生存比例使用他汀未使用他汀090180270360卒中后天数处于危险人数+他汀37493050289227582650-他汀89406975649361705885FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154P0.00115%1.00.90.80.70.60.5卒中后他汀使用者与未使用者比---1年生存率提高45%住院时开始使用他汀类药物治疗的卒中患者与持续未使用者相比，1年内的死亡风险相对降低45%生存比例090180270360卒中后天数处于危险人数+他汀30132562241423252234-他汀59114413407938453651FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154使用他汀未使用他汀P0.00145%他汀预治疗者卒中发作后停药---死亡风险增加2.5倍他汀预治疗者，卒中后（住院时）停用他汀，死亡风险增加2.5倍生存比例1.00.90.80.70.60.5090180270360卒中后天数处于危险人数+他汀32802773263425172418-他汀59114413407938453651停药461277258241232FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154死亡风险增加2.5倍使用他汀未使用他汀停药组P0.001无论入院前是否使用他汀——入院后越早启动他汀治疗预后越好1.00.80.60.40.20.0第1天第2天第3+天使用他汀的起始时间死亡风险率Cox回归模型再次使用他汀的时间第1天第2天第3+天死亡风险率Cox回归模型1.00.80.60.40.20.0入院前已使用他汀者入院前未使用他汀者FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154组间差异：P0.001组间差异：P0.001090180270360他汀类药物的使用——存在“剂量-效应”关系1.00.90.80.70.60.5生存比例入院前使用他汀090180270360卒中后天数1.00.90.80.70.60.5生存比例入院前或院内使用他汀卒中后天数住院前/期间服用≥60mg/d他汀类药物的患者，其死亡率相对于服用60mg/d者显著降低未使用他汀60mg/d≥60mg/dP0.001P0.001未使用他汀60mg/d≥60mg/dFlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-154结论卒中后使用他汀治疗可以提高卒中患者一年生存率无论入院前是否使用他汀，入院后越早启动他汀治疗预后越好入院期间停用他汀，即使短期停用也会降低生存率他汀类药物的使用存在“剂量-效应”关系，越强化治疗预后越好FlintAC,etal.Stroke.2012;43:147-1542007Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后预治疗组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表）次要终点：神经功能缺损(Earlyneurologicdeterioration,END)及第4～7天梗死灶体积BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.215例IS患者（卒中发作24Hr内入院治疗）研究设计：入院立即启动立普妥20mg/dN=43入院后3天内停用他汀N=46随机分组对照组N=126入院前未使用他汀的患者预治疗组N=89入院前使用他汀的患者2007Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后主要终点：卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS评分2患者比例显著高于未使用他汀组，停用他汀组不良预后风险增加4.66倍)mRS评分2的患者百分比P=0.043BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾AdjustedOR4.6695%CI(1.46,14.91)2007Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后次要终点：卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率(停用他汀组END发生率增加8.67倍)卒中早期神经功能缺损发生率P0.001BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.OR8.6795%CI(3.05,24.63)2007Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,García-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DávalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904–910.次要终点：卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著减小患者梗死灶体积卒中后第4-7天梗死灶体积（mL）对照组(未使用他汀)N=126停用他汀组N=46立普妥组N=43校正年龄等因素：立普妥组患者平均梗死灶体积减小37.63mL(P0.001)梗死灶体积中位数74ml梗死灶体积中位数26mlP=0.002研究结论：与未使用他汀治疗/停用他汀相比，有他汀预治疗的卒中急性期患者，卒中后立即启动立普妥20mg/d治疗能够：改善患者神经功能评分降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率减小患者梗死灶体积2013AHA/ASA缺血性卒中早期管理指南提出他汀的神经保护作用机制指南明确提出他汀在缺血性卒中急性期的神经保护作用机制他汀除了降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的作用外，还表现出（卒中）急性期神经保护作用，这包括内皮保护、改善脑血流和抗炎症作用Stroke.publishedonlineJanuary31,2013中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014推荐意见:缺血性脑卒中起病前已服用他汀的患者，可继续使用他汀治疗(Ⅱ级推荐，B级证据)。2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南推荐他汀用于缺血性卒中急性期治疗缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的(IIa类推荐，B级证据)(新推荐)Amongpatientsalreadytakingstatinsatthetimeofonsetofischemicstroke,continuationofstatintherapyduringtheacuteperiodisreasonable(ClassIIa;LevelofEvidenceB).(Newrecommendation)Stroke.publishedonlineJanuary31,2013他汀新推荐的证据来源：立普妥RCT入院立即启动立普妥20mg/d治疗，显著改善卒中患者神经功能及预后2014中国缺血性卒中/TIA二级预防指南胆固醇水平是导致缺血性脑卒中或TIA复发的重要因素。降低胆固醇水平可以减少缺血性脑卒中或TIA的发生、复发和死亡。强化降低胆固醇预