第4章 临床药物效应动力学

第四章临床药物效应动力学临床用药的目的是利用药物作用以消除致病原因，帮助机体调整因患病而致异常的功能，促进病损组织修复，使机体恢复健康或接近正常。要求选用药物的作用在性质、强度以及起效和维持时间各方面都恰好符合该病人的特定需要。临床药物效应动力学研究药物对人体的作用、作用机制以及作用规律的科学，是临床药理学的重要组成部分。第一节药物作用的特点一、药物的基本作用（一）药物作用和药理效应药物作用：药物对机体的初始作用药理效应：药物作用的结果靶点结合药物机体生理、生化功能或形态的变化效应药理作用(action)作用机制(actionmechanism)兴奋exicitation抑制inhibition（二）药物作用的选择性药物在适当的剂量时仅对某一个或少数几个器官或组织作用强，而对其他的器官或组织作用弱或没有作用，称为药物作用的选择性。选择性也与用药剂量密切相关。较小剂量时，药物表现较高的选择性；随着药量加大，作用范围也扩大。（三）药物作用的水平整体水平器官水平和组织水平细胞水平或亚细胞水平分子水平（四）药物作用的两重性1、治疗作用凡符合用药目的的药物作用称为治疗作用。分对因治疗和对症治疗2、不良反应（1）副作用（2）毒性反应（3）后遗反应（4）停药反应（5）变态反应（6）特异质反应二、药物效应的基本规律（一）构-效关系药物的结构与药物效应之间的关系（二）量-效关系药物效应强弱与其剂量大小或浓度高低之间的关系药物作用的“量”的概念:①作用强度：作用有强弱，其幅度有宽窄；②作用时间：起效时间有早迟，维持时间有长短要使药物作用的“量”恰好符合治病的需要，就必须熟悉药物作用的“量”的规律特别重要的是许多药物的作用可能受到药物制作工艺、病人机体状态、以及环境条件等方面的多种因素的影响而发生一定的量的、甚至质的变化。量效关系和量效曲线多数药物在一定范围内当药物剂量增大时其作用强度也增强。以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线图。PharmacodynamicsDoseresponsecurve…...MorphineAspirinFromNierenbergWandMelmonKL.IntroductiontoClinicalPharmacologyinClinicalPharmacology:BasicPrinciplesinTherapeutics,Thirdedition,1992,MelmonKLetal.,editors,p1-51,McGrawHill.DoseResponseCurve任何量效曲线都能提供以下四种信息：最大作用强度(maxinumefficacy)效价强度(potency)曲线的斜率曲线数值变异程度药物LD50／KD50之比值叫作该药的治疗指数(therapeuticindex,TI)。通常以TI的大小来衡量药物的安全性。考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的位置关系TI数值较大并不总能反映其安全性较大必须参考LDl(或LD5)和ED99(或ED95)之间的距离来综合考虑100500ED50LD50效应曲线毒性曲线100500ED50LD50A药B药ED95LD5ED95LD5A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？安全范围安全范围（三）时-效关系用药之后随着时间的推移，药物作用有一动态变化的过程。一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线。在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线(可称为有效效应线和中毒效应线)，则在时效曲线图上可以得到下列信息：1.起效时间2.最大效应时间3.疗效维持时间4.作用残留时间时效曲线与血药浓度曲线的关系在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，或者是通过其它中间步骤以间接方式起作用这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上就可能不一致。另一方面由于药物作用的性质和机制不同，有的药物的作用强度往往有自限性(为受体饱和)，并不能随着血药浓度升高而一直增大有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用。因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必须注意(四)药物蓄积在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生药物蓄积。同样，在前次给药的“作用残留时间”内即作第二次给药则可产生药物作用蓄积。药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用“量”的规则发生改变。蓄积过多可产生蓄积中毒。因此，在制订连续用药方案时必须同时考虑连续用药时的药代动力学资料和量效、时效关系，以防发生蓄积中毒。第二节药物作用的机制一部分药物可以通过改变体表或体内细胞内外环境的理化性质而发挥非特异性作用，如腐蚀、抗酸、脱水等。大多数药物则是通过不同机制参与或干扰靶器官(细胞)的特定生物化学过程而发挥特异性作用。1、非特异性机制2、改变理化环境3、参与或干扰细胞的代谢及影响体内的活性物质4、对酶活性的影响5、作用于细胞膜的离子通道6、影响核酸代谢7、影响免疫功能8、作用于受体第三节药物作用与受体早在1878年Langley即提出有关受体的假说，用以解释药物作用的特异性质及其机制。现在，受体的存在已得到多方证实，对受体的功能、信息的转导等过程也有了相当深入的了解。受体学说已被公认是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论，对指导合理用药和发展新药都有实际意义。受体学说的建立和发展是不仅有重大理论价值，而且对指导临床用药也有极大的实践意义。受体的概念•受体（receptor）是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。•受体可由一个或数个亚单位(subunit)组成，形成分子上的特殊立体构型，称为结合位点或受点(receptorsite)。受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。各种不同的受体各有特异的结构和构型。受体上有多种功能部位。受体的识别部位(recognitiondomain)能识别结构构型与受体互补的特异物质，并与之相结合而形成复合物。能与受体结构互补并能与受体结合的物质称为该受体的配体(1igand)。药物就是一种配体，只能和与之相应的受体相结合，这是药物作用特异性的根本原因。受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的。多数药物的作用也是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合。这类药物的作用是不可逆的。有的受体可有催化部位(catalyticdomain)，即受体本身包含有某种酶，当受体与配体结合成配体-受体复合物时，此酶被激活而直接催化相应的生化反应。有的受体本身不包含催化部位，而在配体与受体结合之后，配体－受体复合物偶联某种中介物质(如G蛋白)而激活受体附近的酶(如腺苷酸环化酶)，进而催化相应的生化反应。有的受体可有抗原部位(antigenicdomain)，体内生成的相应抗体可与此部位结合，从而影响受体功能。有的受体还可有非特异结合部位(non-specificbindingdomain)，能与并非其配体的物质结合。配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做内在活性(intrinsicactivity)。有内在活性的配体叫做受体激动药(agonist)。通常受体即以其主要激动药或内源性激动药来命名，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体等。没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体叫做受体拮抗药(antiagonist)。有些配体的内在活性很小，当没有别的、强大的受体激动药存在时，这种配体与受体结合可激发弱的生理效应，起激动药作用；但在有别的强激动药存在时，这种配体与受体的结合妨碍了强激动药的作用，因而起了受体拮抗药的作用，这类配体叫做部分激动药(partialagonist)。有少数受体还存在第四种类型的配体，这类配体与受体结合之后可引起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非激活状态方向转变因而激起与原来激动药相反的生理效应。这类配体则叫做反向激动药(inverseagonist)。G蛋白偶联CN激动药结合区域膜外膜内G-proteincoupledrecptors激动药结合区域膜外膜内激动药结合区域Ligand-gatedionchannelreceptors激动药结合区域膜外膜内催化结构区域Tyrosine-proteinkinasereceptor激动药结合区域膜外膜内DNA结合区域转录激活区域载体+药物载体-药物复合物载体+药物载体Intracellularreceptors两个方面的因素：①药物与受体结合的“量”的大小②药物的内在活性的大小药物作用的强弱受体激动药激活受体的基本过程A.有的是影响细胞膜上的离子通道，使胞内相应离子的浓度发生改变；B.有的是通过与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶(如腺苷酸环化酶、磷脂酶C等)，由此生成或释出新的活性物质(即第二信使、第三信使)，进而影响胞内多种活性蛋白质(如蛋白激酶)的活性，继续传导信息；C.有的受体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些酶而转导信息；D.还有的是通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生成；等等。在这些过程中，激动药的原始生物信息经过逐级放大，药物或体内的天然激动药(激素、神经递质等)在很低浓度(10-9～10-12mol/L)即可产生明显的作用。总之，受体通过不同机制将信息转导到效应细胞，改变效应细胞的功能而发生生理效应。受体在与激动药结合而产生生理效应的过程中，本身也可发生一定改变。其中最重要的一点就是：受体对激动药的敏感性降低，这一现象叫做减敏(desensitization)。减敏现象可以视为机体为了精确调节受体作用、进行自我保护的一种负反馈措施，其详细机制尚未完全阐明。①受体发生可逆性的修饰或构象变化，最常见的是受体被磷酸化，由此产生与G蛋白脱偶联等现象；②膜受体与激动药结合后的复合物被聚集和内吞(intemalization)，进入胞浆，膜上受体数目减少；减敏现象可能与下述各点有关：③受体数目下调(downregulation)，这可能由于受体降解加速，也可能由于受体生成减少所致；④在G蛋白偶联型受体还可能由于G蛋白降解增多、表达减少或mRNA稳定性降低等原因而致G蛋白减少，而使受体减敏。受体减敏是受体调节(见下)中的重要现象对药物作用的影响值得重视。1.受体拮抗药可根据其作用方式不同而分为两类：(1)竞争性拮抗药(2)非竞争性拮抗药受体拮抗药和部分激动药2．受体部分激动药临床用药时如将作用于同一机制或同一受体的二药同用，则可能发生与此相类似的拮抗现象，这就是临床上不应将作用机制相同的多种药物同用的原理。受体的反向激动药在有些受体，如β-肾上腺受体和苯二氮草受体等，在一般情况下存在两种状态的构型：小部分处于易激活状态(R*)大部分处于非激活状态(R)R*R这类受体的三类配体物质激动药能与R*结合，除能激发生理效应外，还使R*的稳定性增强，从而使动态平衡向R*方向移动；反向激动药对R的亲和力很高，与R结合后促使动态平衡向R方向移动，使R数目增多，而R*数目减少；实际起了拮抗药的作用；拮抗药则对R和R*的亲和力相同，能同等拮抗激动药和反向激动药的作用。在现有的β受体阻断药中有一部分实际上是完全的反向激动药，有的则表现出部分反向激动药的特性。近年有人认为，苯二氮草类的耐药性、依赖性与停药反应可能与苯二氮蕈受体向R方向移动有关。反向激动药的发现，既有理论意义，也有临床实践方面的重要性。储备受体与沉默受体经典的占领学说，激动药占领的受体数目与其效应强度成正比。但后来发现，有时情况较此为复杂。已证明，有的激动药结合受体后激发的生理效应(称为受体后效应)的某一步骤是有最大