硝酸酯类药物的规范化使用

硝酸酯类药物的规范化使用药理学特性简介•1846年，AscanioSobrero首先合成硝酸甘油（NTG）•1867年，T.LanderBrunton报道了亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用•1879年，WilliamMurrell首次在临床治疗心绞痛中使用NTG•1987年，发现此类药物是通过释放NO来介导药理学药理学特性简介•硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂，对外周和冠脉血管均有舒张效应•对正常血管或内皮已损害的血管均有作用抗缺血作用的机理•舒张冠脉血管，降低心脏前后符合•促进血流重新分布，增加缺血区氧供•改善大动脉的顺应性•改善LV重塑•抑制血小板聚集•抑制白细胞黏附于血管内皮•降低血管内皮细胞的氧化张力•抗LDL脂蛋白的氧化作用120YearsofNitrateTherapy-PreparedfortheNextMillennium对冠脉循环的影响•扩张冠状动脉，预防或逆转冠脉收缩或痉挛•舒张侧支循环动脉，改善缺血区血供•有效避免“冠脉窃血”的发生硝酸酯类药物的分类1.硝酸甘油（NTG）2.二硝酸异山梨酯（ISDN）：消心痛、异舒吉3.5-单硝酸异山梨酯（5-ISMN）：长效异乐啶、欣康4.戊四硝酯（PET）：很少应用硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位临床治疗的着眼点•急性期治疗→ACS•长期治疗→稳定性心绞痛AHA/ACC的ACS治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗在急诊治疗时的Ⅰ类推荐：进行性缺血：舍下含服NTG，然后评估静脉用药的必要性对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗起始剂量：5-10ug/min递增剂量：5-20ug/min（每3-5min）上限剂量：200ug/minAHA/ACC的ACS治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗在住院治疗中的推荐：最初48h内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，但应同时合用降低病死率的药物。（Ⅰ-B）48h后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部用药，但仍需与B阻滞剂和ACEI等合用。（Ⅱ-B）AHA/ACC的ACS治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗在住院治疗中的推荐：24h或48h后，对无缺血复发或持续缺血吉心衰的病人，使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小。（Ⅱ-B）SBP＜90mmHg或低于基线30mmHg、HR＜50bpm或＞100bpm及右室梗死者不宜使用硝酸酯。（Ⅲ-C）急性期硝酸酯药物应用的注意事项：•连续静脉给药24h，即产生耐药性；•若需连续24h以上静滴，则应小剂量间断给药；•若缺血症状或体征小时，持续静脉用药时不正确的；•若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可回复药物反应；•若缺血症状或体征消失达12-24h，即应逐渐减少静脉剂量，冰箱非耐药剂型的口服药过渡；AHA/ACC的ACS治疗指南急性期硝酸酯药物应用的注意事项：•若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量；•若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应；•一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限；•既往血压正常患者，SBP降至110mmHg以下，或基础为HBP者，平均BP下降超过25％，则不应再递增剂量；•常用最大剂量：200ug/min；AHA/ACC的ACS治疗指南硝酸酯治疗可否改善心梗预后？支持不支持1988年Yusuf等荟萃分析，死亡率降低35％国际心肌梗塞生存研究-4（ISIS-4）：77000例患者中，死亡率降低无统计学意义意大利急性心肌梗死研究-3（GISSI-3）：亚组分析＞70岁老人和妇女死亡率降低AHA/ACC的稳定性心绞痛治疗指南药物治疗：预防AMI和死亡，减轻症状的药物的推荐Ⅰ-A：1.无禁忌症使用阿司匹林；2.无论之前有无MI，只要无禁忌症，B-阻滞剂作为首选；3.DM和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI；4.有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物；Ⅰ-B：1.舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作；2.B-阻滞剂存在禁忌时，首选CCB或长效硝酸酯控制症状；3.单用B-阻滞剂效果不佳时，合用CCB或长效硝酸酯；Ⅰ-C：若B-阻滞剂出现不良反应，CCB或长效硝酸酯作为替代AHA/ACC的稳定性心绞痛治疗指南B-阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗•硝酸酯类的副作用：增加交感紧张度、引起反射性心动过速•B-阻滞剂的副作用：显著减慢心率后，可能增加LV容量、舒张末期压力和室壁张力，从而增加心肌需氧量•两者互相取长补短！ESC的稳定性心绞痛治疗指南•降低症状和缺血的药物：短效/长效硝酸酯类（Ⅰ-B）B-阻滞剂（Ⅰ-A）CCB（Ⅰ-C）钾通道开放剂/窦房结阻滞剂（Ⅱ-A）•改善预后的药物阿司匹林（Ⅰ-A）他汀类（Ⅰ-A）ACEI（Ⅰ-A）口服B-阻滞剂（Ⅰ-A）•使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作（Ⅰ-B）•当不能耐受B-阻滞剂或其作为初始治疗药物效果不满意时，可使用长效硝酸酯类（Ⅰ-C）作为减轻症状的治疗药物ESC的稳定性心绞痛治疗指南硝酸酯类临床应用中的主要问题耐药性头痛耐药性产生的原因•巯基耗竭•鸟苷酸环化酶敏感性下降•神经内分泌异常激活•氧自由基的增加破坏NO的生成克服耐药性的手段1.零时效应：在睡前加服CCB2.间歇给药或偏心给药：每天需有10-12h的无药间隔不足之处：反跳性心绞痛、反跳性血管痉挛收缩3.更换剂型：采用血药浓度更长久稳定的制剂硝酸盐与头痛•发生率在20-30％，提示硝酸盐其作用的标志•与剂量有关，长期使用可逐渐消失初始治疗可从小剂量开始，逐步调高至目标剂量•阿司匹林能缓解头痛，且不损害硝酸酯的抗心绞痛作用•头痛的消失并不意味着抗心绞痛作用的丧失其他需要注意的问题1.心室低充盈：右室心梗、心包填塞、休克2.血管过度扩张：高颅压、青光眼3.加重流出道梗阻：重度主动脉瓣狭窄、梗阻型肥厚性心肌病4.血管迷走反射：低血压、晕厥5.并发症：高铁血红蛋白血症谢谢！