第7章主要组织相容性复合体报告

1第七章主要组织相容性复合体MajorHistocompatibilityComplex,MHC2概述•20世纪40年代，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。其中第17号染色体上的H-2基因是一基因复合体，它在组织不相容引起的排斥中起主要作用，故称其为主要组织相容性复合体（MHC).•各种哺乳动物都有MHC，人的统称为HLA。•MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。一、MHC的发现3二、基本概念组织相容性：是在个体间进行器官或组织移植时，供体与受体双方相互接受的程度。组织相容性抗原：(Histocompatibilityantigen）移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为组织相容性抗原。（或引起器官移植排斥反应的抗原，又称移植抗原。）4•主要组织相容性抗原系统：(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)能引起强而快的移植排斥反应的抗原。•次要组织相容性抗原系统(minorhistocompatibilityantigensystem,mHS)引起弱而慢的移植排斥反应的抗原。5主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、将抗原信息提呈给T细胞、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。概念区分：MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原6•H-2复合体–小鼠的主要组织相容性复合体（MHC）–存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群–编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）•H-2抗原–小鼠的主要组织相容性抗原（MHC分子）7•HLA复合体–人类的主要组织相容性复合体（MHC）–位于第6号染色体的一组紧密连锁的基因群–编码人类的主要组织相容性抗原（HLA）•HLA（humanleukocyteantigen，人类白细胞抗原）–人类的主要组织相容性抗原–首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源8•位置–第6号染色体短臂，约长3600～4000kb•基因组成–自着丝点起，依次为Ⅱ类基因、Ⅲ类基因、Ⅰ类基因HLA复合体的基因结构910第一节HLA分子结构及其分布11•MHC多基因性是指MHC由多个位置相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。•组成MHC的基因传统上分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。•MHC-I和MHC-II类基因的产物具有抗原提呈功能，直接涉及T细胞的激活和分化，参与调控特异性免疫应答。Ⅲ类基因为免疫功能相关基因，主要参与调控固有免疫应答。12一、HLA-Ⅰ类分子的结构•包括A、B、C三个座位，αβ异二聚体•6号染色体相应Ⅰ类基因仅编码α链15号染色体基因编码β2微球蛋白13•α链和β2微球蛋白经非共价键连接成异二聚体•α链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其胞外区又可分为α1，α2，α3三个结构域–肽结合区–免疫球蛋白样区–跨膜区–胞质区14132-chainof44-47kDaOverallstructureofMHCclassImolecules3domain&2mhavestructural&aminoacidsequencehomologywithIgCdomainsIgSF2m2-microglobulin,12kDa,non-transmembrane,noncovalentlyboundto-chainPeptideantigeninagroove-chainanchoredtothecellmembrane15肽结合区免疫球蛋白样区胞质区跨膜区结合内源性抗原肽16•肽结合区–α1和α2组成的抗原肽结合槽–螺旋和β片层组成的槽状结构–两端封闭,容纳8-11aa的抗原肽–多态性区17•免疫球蛋白样区–α3和β2m组成–维持Ⅰ类分子构型–α3参与和T细胞CD8分子结合18•跨膜区–疏水氨基酸排列成α螺旋–跨越脂质双分子层，锚定HLA-Ⅰ类分子19•胞质区–参与跨膜信号的传递20二、HLA-Ⅱ类分子的结构•HLA-DP、DQ、DR等Ⅱ类分子，αβ异二聚体•由Ⅱ类基因编码α链、β链21•α链、β链以非共价键连接的异二聚体•α链、β链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各含α1、α2，β1、β2两个结构域2221-chainof29～32kDa-chainof32～34kDa21OverallstructureofMHCclassIImoleculesandchainsanchoredtothecellmembrane2&2domainshavestructural&aminoacidsequencehomologywithIgCdomainsIgSFPeptideantigeninagroove23肽结合区免疫球蛋白样区胞质区跨膜区结合外源性抗原肽24•肽结合区–α1、β1组成抗原肽结合槽–螺旋和β片层组成的槽状结构–两端开放，容纳10-30aa的抗原肽–多态性区25•免疫球蛋白样区–α2、β2组成–维持Ⅱ类分子构型–β2参与和T细胞CD4分子结合26•跨膜区–锚定HLA-II类分子•胞内区–参与跨膜信号传递27Ⅰ类分子Ⅱ类分子CD8结合部位CD4结合部位α链细胞膜肽结合区胞外区跨膜区胞浆区HLA-Ⅰ类分子和Ⅱ类分子的结构比较抗原结合槽抗原结合槽多态区肽结合区非多态区Ig样区28三、HLA分子的分布•HLA-Ⅰ类分子（HLA-A、B、C系列）–广泛分布于有核细胞表面（包括血小板、网织红细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养层细胞不表达经典HLA-Ⅰ类分子。•HLA-Ⅱ类分子（HLA-DP、DQ、DR系列）–主要分布于抗原递呈细胞（Mф、DC、B细胞等）、胸腺上皮细胞、活化的T细胞表面。29HLA-Ⅰ分子与HLA-Ⅱ分子的比较类别结构肽结合槽组织分布功能HLA-Ⅰα链β2m链α1+α2所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽;与辅助受体CD8结合;(MHC限制)HLA-Ⅱα链β链α1+β1APC和活化T细胞表面识别和提呈外源性抗原肽;与辅助受体CD4结合;(MHC限制)30四、免疫功能相关基因（一）血清补体成分编码基因：III类基因（二）抗原加工提呈相关基因（位于II类基因区）PSM、TAP、HLA-DM、HLA-DO、TAP相关蛋白基因等。（三）非经典I类基因：HLA－E，HLA－F，HLA－G（四）炎症相关基因：TNF，MHCI类相关基因（MICA/B），HSP7031第二节HLA分子与抗原肽的相互作用32一、HLA分子与抗原肽相互作用的分子基础33锚定位（anchorsite）:HLA分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。锚定残基(anchorresidues):能与HLA分子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽特定氨基酸残基。34PeptidescanbeelutedfromMHCmoleculesPurifystableMHC-peptidecomplexesFractionateandmicrosequencepeptidesAcidelutepeptides35ElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainmotifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQLDifferenttypesofMHCmoleculebindpeptideswithdifferentpatternsofconservedaminoacidsSameorsimilarAnchorResiduesconsensusmotif36•共同基序（consensusmotifs）–一种HLA分子所能结合的不同抗原肽，往往带有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为不同抗原肽的共同基序。3737二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点1.抗原肽与MHC分子的结合具有一定的特异性：HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，特异性不高。2.个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即对疾病的易感性不同。38二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点3.包容性：一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。4.组成共同基序的X氨基酸的可变性一种MHC分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆。不同MHC分子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序。39第三节MHC的生物学功能40CD4+Th---MHCⅡ类分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL---MHCⅠ类分子提呈的内源性抗原肽；形成MHC–抗原肽-TCR免疫三分子复合体→启动特异性免疫应答。一、提呈抗原，参与适应性免疫应答1、T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。41MHC限制性（MHCrestriction）•在免疫应答的过程中，只有当相互作用细胞双方的MHC分子一致时，免疫应答才能发生。如T细胞与APC或靶细胞相互作用时，必须识别相应MHC分子结合递呈的抗原肽。424、参与构成种群基因结构的异质性，调控机体免疫功能。2、MHC参与构成自身免疫性，参与对非己MHC抗原的应答，并参与T细胞在胸腺中的选择和分化。3、MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。43二、作为调节分子，参与固有免疫应答MHC免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。1、经典Ⅲ类基因——补体，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。2、非经典I类基因——调控NK细胞活性。3、炎症相关基因——启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。44第四节HLA与医学HLA与器官移植HLA与疾病的关联HLA与法医学45一、HLA与器官移植•人体移植排斥反应中的主要靶抗原•MHC多态性导致供受者HLA型别的差异•移植前HLA配型46二、HLA与疾病的关联•关联–指某些特定HLA型别的个体易患某些疾病(正相关）或对某些疾病有较强的抵抗力（负相关）•关联程度–相对危险性（RR，relativerisk）4748三、HLA与法医学•个体识别•亲子鉴定49小结掌握：1.MHC/HLA的概念2.HLA分子的分布3.MHC的生物学功能熟悉：1.MHC的基因结构及多基因特性2.MHC分子和抗原肽的相互作用了解：HLA与临床医学的关系50习题P862、3